季進鋒，許春明，張慧，施永杰，季從飛，衛(wèi)國華，顧寄樹，倪雪嬌，楊洋，石磊

(江蘇省南通大學附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226361)

肺癌是目前世界范圍內發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，非小細胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的最常見病理類型[2]，因其具有高侵襲性、易轉移特點，大多數患者初診已失去手術機會，而晚期NSCLC的五年生存率僅約5%[3]。晚期NSCLC全身治療以化療、分子靶向治療、免疫治療為主。而多線化療失敗后、驅動基因陰性、驅動基因陽性靶向藥物耐藥后、PD-L1低表達患者的治療存在一定的瓶頸。對于此類患者，抗血管生成藥物治療成為研究熱點。安羅替尼(Anlotinib)作為新型小分子多靶點酪氨酸酶受體抑制劑[4]，是目前唯一被批準用于NSCLC三線治療的抗血管生成藥物[5]，較安慰劑延長4.0個月的無進展生存期(PFS)和3.3個月的總生存期(OS)。然而其有限時間內的耐藥發(fā)生及高血壓、手足綜合征、出血等不良反應影響了臨床療效及依從性。

近年來，中西醫(yī)結合治療協同抗腫瘤作用及機制一直是研究的熱點，中藥的多成分、多靶點抗腫瘤機制成為中藥臨床治療的優(yōu)勢。有研究[6]證實，中醫(yī)藥聯合靶向治療，能增強靶向藥的療效，減輕副作用，中藥單藥及復方具有抗腫瘤血管生成、氧化還原調節(jié)功能。本研究運用基于“扶正抗癌”為指導思想的中藥補康靈方聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌，取得良好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

收集2018年10月—2020年3月江蘇省南通大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者64例，采用隨機數字表法分為兩組各32例，隨訪至2020年8月31日。觀察組男18例，女14例，年齡42～72歲，平均(57.31±9.043)歲，其中肺腺癌23例，肺鱗癌9例。對照組32例，男17例，女15例，年齡40～73歲，平均(58.78±8.015)歲，其中肺腺癌24例，肺鱗癌8例。兩組病例的年齡、性別、分期、病理類型及KPS評分等基線資料差異無統(tǒng)計學意義，具備可比性(P>0.05)，見表1。本研究通過南通市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組晚期NSCLC患者一般基線資料比較

1.1.2 診斷標準

入組病例均有明確的病理診斷及影像學檢查，根據《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2018.V1》收錄的AJCC第八版肺癌分期標準[7]臨床分為ⅢB、ⅢC及Ⅳ期。

1.1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②年齡18～75歲，性別不限；③KPS功能狀態(tài)評分≥70分，預計生存期≥3個月；④所有患者既往至少接受過2種系統(tǒng)化療，其中EGFR、ALK、ROS1驅動基因陽性患者既往接受過標準靶向藥物治療；⑤明確研究目的并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準

①合并臟器功能不全者；②存在高血壓經常規(guī)治療血壓未良好控制者；③凝血功能障礙者；④中央型肺鱗癌及存在高出血風險者。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組治療方法

對照組32例患者接受鹽酸安羅替尼膠囊單藥治療(規(guī)格12 mg/粒，CTTQ，國藥準字H20180004)，12 mg/d，早餐前口服，連續(xù)口服14 d，停藥7 d，21 d為1個療程。治療觀察期間如出現漏服并且超時>12 h時則不再補服。根據《美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應分級標準(NCI-CTCAE v4.0)》記錄患者不良反應。根據《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌專家共識》[8]對不良反應進行規(guī)范化干預。

1.2.2 觀察組治療方法

觀察組32例安羅替尼治療方法同對照組，在此基礎上同時給予口服中藥補康靈方。補康靈方組方藥物：黨參20 g，黃芪20 g，丹參15 g，川芎10 g，白術10 g，茯苓10 g，白芍10 g，何首烏10 g，熟地黃15 g，當歸15 g，紅花5 g，枸杞子10 g，山藥15 g，澤瀉10 g，并隨癥加減：咳甚者加杏仁10 g，川貝母5 g，白芥子5 g；咳痰清稀者加半夏15 g，陳皮10 g，甘草10 g；納差者加焦神曲10 g、焦麥芽10 g、焦山楂10 g，雞內金10 g。由江蘇省南通大學附屬腫瘤醫(yī)院中藥房憑處方開具，日1劑水煎300 mL，分2頓口服。

兩組均連續(xù)治療并觀察2個療程，6周后評價療效。兩組繼續(xù)隨訪至中位無進展生存時間(PFS)，即至疾病進展或者死亡。

1.2.3 觀察指標

①無進展生存時間(PFS)：從患者觀察開始到疾病進展或者死亡之間的時間。②客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)：ORR=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)，DCR=CR+PR+穩(wěn)定率(SD)。③血清血管內皮生長因子(VEGF)、血漿硫氧還蛋白還原酶(TrxR)：治療前后于空腹抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心3 min分離血清，采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)進行血清VEGF檢測；抗凝標本3 000 r/min離心10 min分離出血漿，采用ELISA法進行血漿TrxR檢測。④生活質量評分：采用EORTC生命質量測定量表QOL-C30，包括功能、健康狀況、癥狀領域，內容包括軀體、角色、情緒、認知和社會功能，以及總體健康水平及食欲、疼痛等癥狀評分，計算標化分共60分，得分高低表示功能的好差；⑤中醫(yī)癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]積分標準，擬定晚期NSCLC各證型的辨證積分，按癥狀的輕重程度評分：輕度為1分，中度2分，重度3分，所有主癥及次癥積分之和作為中醫(yī)證候積分。⑥不良反應發(fā)生率：包括高血壓、手足皮膚反應、出血、肝功能損傷、蛋白尿、乏力、腹瀉。

1.2.4 療效判定

采用實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)[10]進行近期療效評價，目標病灶療效評價標準：(1)完全緩解(CR)：全部病灶消失，維持4周，無新病灶出現；(2)部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%，維持4周，無新病灶出現；(3)病情穩(wěn)定(SD)：縮小未達PR或增大未達PD；(4)病情惡化(PD)：病灶增大≥20%且其總和絕對值增加≥5 mm或出現新病灶。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組無進展生存時間(PFS)比較

觀察組中位PFS：5.6月(95%CI，4.878～6.322)，對照組中位PFS：4.2月(95%CI，3.111～5.289)。觀察組中位PFS較對照組延長1.4個月，但經Log-rank比較，兩組χ2=1.844，P=0.174，差異無統(tǒng)計學意義，見圖1。

2.2 兩組客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)比較

兩組治療后按照療效判斷標準，ORR、DCR觀察組略高于對照組(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組血清VEGF、血漿TrxR比較

兩組治療前后VEGF、TrxR相似 (P>0.05)，兩組VEGF、TrxR觀察期末均低于治療前(P<0.05)，觀察期末觀察組VEGF、TrxR低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組生活質量評分(QOL)比較

兩組QOL評分治療前基線相似(P>0.05)；兩組QOL評分觀察期末均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.5 兩組中醫(yī)證候積分比較

兩組患者中醫(yī)證候積分治療前基線相似 (P>0.05)；觀察期末組內比較中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.01)，組間比較中醫(yī)證候積分觀察組低于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組與對照組出現的不良反應比較，其中高血壓(34.4%比59.4%)、手足綜合征(21.9%比46.9%)、乏力(28.1%比53.1%)、腹瀉(12.5%比34.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；出血(6.3%比9.4%)、肝功能損傷(6.3%比3.1%)、蛋白尿(18.8%比21.9%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

圖1 兩組PFS生存曲線比較

表2 兩組晚期NSCLC患者ORR、DCR比較[例(%)]

表3 兩組晚期NSCLC患者VEGF、TrxR比較

表4 兩組晚期NSCLC患者生活質量評分(QOL)比較(分，

表5 兩組晚期NSCLC患者中醫(yī)證候積分比較(分，

表6 兩組晚期NSCLC患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

NSCLC是肺癌最常見的病理類型，具有高增殖性、高侵襲遷移性的特點[11]，大部分患者確診時已處于中晚期?？寡苌伤幬镏委熓侵型砥贜SCLC的推薦治療方法之一。安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點酪氨酸酶受體抑制劑，其高度選擇性抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維生長因子受體、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、C-Kit原癌基因等多靶點，阻斷其下游的信號傳導，具有抗腫瘤血管再生和抑制腫瘤細胞增殖的作用[12]。當前NSCLC 患者診療策略當中一線治療與二線治療已經逐步規(guī)范，以化療、靶向、免疫治療為主的標準治療方案有效地延長了患者生存期，使得更多患者有機會進入到接受三線安羅替尼治療的階段[13]。但是安羅替尼有限的PFS、OS，以及不良反應成為多線治療后的患者面對的一個困境。

抗血管生成及氧化還原調節(jié)機制是抗腫瘤機制之一，能夠對此機制中腫瘤預警、診斷、治療和預后評估的血液腫瘤標志物對于臨床診療的過程具有指導性意義。NSCLC臨床常用的腫瘤標志物有CEA、CYFRA21-1、SCC等，但這些標志物并無特異性。而有研究表明[14]，對于反應腫瘤血管內皮生長及氧化還原防御調節(jié)功能的血液VEGF、TrxR的表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與患者的生存期存在一定的聯系，可以作為判斷NSCLC預后的指標。VEGF能夠與VEGFR相結合誘導下游信號通路的轉導，促進血管內皮細胞的增殖和新生血管的形成。姚益等研究表明[15]，VEGF的表達與生存期密切相關，其參與了NSCLC的惡性進展，所表達水平的高低可提示預后及病情變化。TrxR在機體氧化還原調節(jié)和抗氧化防御過程起重要作用，并可影響到腫瘤細胞的生長和血管生成[16]。TrxR通過對Trx的還原作用促進腫瘤細胞生長，抑制腫瘤細胞程度性死亡[17]。有研究表明[18]TrxR活性表達與肺癌密切相關，TrxR的活性與肺癌細胞增殖呈正相關。因此血液VEGF及TrxR的表達的水平可反應腫瘤療效監(jiān)測及作用機制的一個潛在的分子標志物。本研究結果顯示補康靈方聯合治療組對于VEGF及TrxR的表達均較對照組明顯降低，表明了補康靈方對于安羅替尼的抗腫瘤的協同趨勢可能是與調節(jié)腫瘤新生血管內皮生成及機體氧化還原調節(jié)機制具有相關性。

中西醫(yī)結合作為晚期NSCLC的綜合治療策略組成之一，中藥的減毒增效作用被廣泛認可，而其扶正抗癌的作用機制一直是目前的研究熱點[19]。中醫(yī)認為“正氣存內，邪不可干”，肺癌的發(fā)病外因與內因俱有，以內因為主[20]。肺癌病位在肺，病性總屬本虛標實，因虛而得病，因虛而致實，全身屬虛，局部屬實。本虛以陰虛，氣陰兩虛多見，標實以氣阻、瘀血、痰濁、癌毒為主,其中瘀、毒、痰、虛作為肺癌的主要致病因素貫穿始終[21]。因此，基于中醫(yī)“扶正祛邪”思想的中醫(yī)辨證論治是晚期肺癌治療的主要指導思想[22]。中藥補康靈方是江蘇省南通大學附屬腫瘤醫(yī)院經驗方，組方基于益氣養(yǎng)陰、扶正抗癌治法，方中黨參、黃芪、白術、茯苓健脾補肺益氣；熟地黃、當歸、白芍補血滋陰、益精填髓；川芎、丹參調暢氣機、活血化瘀；何首烏、枸杞、黃精補氣養(yǎng)陰、健脾潤肺，全方共奏益氣扶正、活血化瘀之功效。前期臨床研究表明補康靈方具有調節(jié)機體免疫、減輕化療反應、改善生活質量的功效；動物實驗證實其具有一定的抑瘤作用，并與下調VEGF、Cyclin D1、Bcl-2蛋白表達有相關性。有研究證實[23]，中藥單藥及復方具有抗腫瘤血管生成、氧化還原調節(jié)功能。許成勇等[24]研究表明，黃芪、莪術等中藥具有抗腫瘤生長及轉移作用，其機制部分是在于抑制血管生成新生。亦有研究[25]表明，人參、郁金、薏苡仁等中藥提取物聯合西藥治療具有協同抗腫瘤血管生成、減輕毒副反應的作用。

本研究結果顯示，補康靈方聯合安羅替尼治療晚期NSCL，觀察組中位PFS較對照組延長1.4個月(5.6月比4.2月)，ORR、DCR觀察組高于對照組(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；血清VEGF、血漿TrxR觀察組較對照組下降明顯(P<0.05)；生活質量QOL評分觀察組QOL評分顯著高于對照組(P<0.01)；中醫(yī)證候積分觀察組低于對照組(P<0.01)；高血壓、手足綜合征、乏力及腹瀉的發(fā)生率觀察組低于對照組(P<0.05)；出血、肝功能損傷、蛋白尿的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究結果提示補康靈方聯合安羅替尼治療具有一定的協同療效，因存在樣本量不足的缺陷，雖然研究結果已經顯示出延長PFS及提高ORR、DCR的趨勢，但是差異尚未達到統(tǒng)計學意義。研究結果進一步提示了補康靈方在降低血清VEGF、TrxR表達水平，提高生活質量，改善中醫(yī)證候積分，減少高血壓、手足綜合征、乏力及腹瀉的不良反應發(fā)生率等方面顯示出了明顯優(yōu)勢。提示聯合使用產生的協同療效趨勢可能與抑制腫瘤新生血管、改善機體氧化還原調節(jié)功能相關。補康靈方聯合治療可作為晚期NSCLC多線綜合治療的策略之一，值得臨床推廣應用。但補康靈方聯合安羅替尼抗血管生成靶向治療在延長PFS、OS等方面的療效及其機制有待進一步大樣本的臨床研究及基礎實驗證實。