柳威，鄧林華，趙英強(qiáng)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

白術(shù)具有補(bǔ)脾健胃、燥濕利水等功效，臨床上常用于心血管、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療。為了明確白術(shù)及其有效成分的藥理作用，我們檢索數(shù)據(jù)庫，包括CNKI、Web of Science、Google Scholar、Springer、PubMed、SciFinder和ScienceDirect，對白術(shù)最近10年的文獻(xiàn)報道進(jìn)行系統(tǒng)分析、歸納總結(jié)。白術(shù)有效成分包括揮發(fā)性成分、多糖、氨基酸等[1-2]。這些有效成分具有多種藥理作用，包括調(diào)節(jié)免疫、改善胃腸道功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)腸道黏膜潰瘍和傷口愈合、抗癌、保護(hù)神經(jīng)、抗炎、抑菌、改善糖代謝等，對免疫力低下、慢性胃炎、腹瀉、癌癥、焦慮、腦缺血、抑郁、細(xì)菌感染、炎癥、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病具有潛在的治療作用。本文對上述藥理作用進(jìn)行概述，為臨床用藥和相關(guān)基礎(chǔ)研究提供文獻(xiàn)依據(jù)和理論支持。

1 白術(shù)有效成分

1.1 揮發(fā)油

白術(shù)揮發(fā)油是白術(shù)的主要有效成分[3]，目前提取出的主要成分有白術(shù)內(nèi)酯I、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅳ、術(shù)內(nèi)酯V、白術(shù)內(nèi)酯Ⅵ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅶ、雙白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酰胺、3β-乙酰氧基蒼術(shù)酮、脫水蒼術(shù)內(nèi)酯、異蒼術(shù)內(nèi)酯A、白術(shù)內(nèi)酰胺等[4]。

1.2 白術(shù)多糖

白術(shù)水醇提取物含有白術(shù)多糖[5]，臨床上白術(shù)應(yīng)用主要采取煎煮法。目前發(fā)現(xiàn)的白術(shù)多糖有YY13008、PAM、WAM、PAMS1、PAMS2、AMP[6]。

1.3 其他成分

白術(shù)還含有多種人體必需氨基酸，如蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸以及苯丙氨酸等[7-8]。

2 藥理作用

2.1 調(diào)節(jié)免疫

研究表明，白術(shù)能有效促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[9]，改變CD4+T細(xì)胞的免疫狀態(tài)，刺激Th2應(yīng)答[10]，提高機(jī)體免疫力[11]。在免疫抑制動物模型中，白術(shù)多糖顯著增強(qiáng)外周血T淋巴細(xì)胞的增殖，促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入S和G2/M期，有效地提高了CD4+和CD8+T細(xì)胞的百分比[12-13]，改善白細(xì)胞的失衡以及體液和細(xì)胞免疫的紊亂[14]。進(jìn)一步研究表明，白術(shù)多糖通過調(diào)節(jié)Toll受體4(TLR4)-髓樣細(xì)胞分化因子88(MyD88)-核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和酪氨酸激酶(JAK)-信號傳導(dǎo)子和激活子(STAT)信號傳導(dǎo)途徑[15]，以增強(qiáng)脾臟的免疫反應(yīng)能力[16]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，白術(shù)提取物能夠刺激淋巴細(xì)胞增殖[17]，上調(diào)干擾素-γ(IFN-γ)的表達(dá)水平[18]。

另外，熱應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫功能障礙包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、熱休克蛋白(HSP)60、HSP70、HSP90和丙二醛(MDA)水平升高以及谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、IFN-γ、超氧化物歧化酶(SOD)水平降低[19]，線粒體復(fù)合物和ATP酶的活性降低，加劇氧化應(yīng)激[20]。白術(shù)多糖可以通過降低氧化應(yīng)激減輕熱應(yīng)激引起的免疫功能障礙，增強(qiáng)線粒體功能[21]。

研究表明，白術(shù)提取物可作為免疫刺激佐劑或佐劑加強(qiáng)劑[22]，提高血清特異性IgG反應(yīng)和腸道黏膜免疫力[23]。

2.2 改善胃腸道功能

研究表明，白術(shù)可以改善胃腸道功能[24]，調(diào)節(jié)腸道菌群[25]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，白術(shù)治療慢性胃炎的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)白介素17信號通路、C型凝集素受體信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及其受體(RAGE)信號通路[26]。在由5氟尿嘧啶(5-FU)誘導(dǎo)的腹瀉小鼠動物模型中，白術(shù)提取物能增加小鼠體質(zhì)量，減少腹瀉，改善回腸和結(jié)腸的病理變化。此外，白術(shù)提取物顯著抑制了由5-FU引起的腸道炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-1β和IL-17)的增加，逆轉(zhuǎn)腸道菌群整體結(jié)構(gòu)改變[27]。進(jìn)一步研究表明，白術(shù)提取物通過增加多胺含量[28]，提高胞質(zhì)游離Ca2+濃度，并增強(qiáng)小分子G蛋白(Rho)、瞬時感受器電位通道C1(TRPC1)和磷酸脂酶C-γ1(PLC-γ1)的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，增加了非肌肉肌球蛋白Ⅱ的蛋白表達(dá)水平和非肌肉肌球蛋白Ⅱ應(yīng)激纖維的形成[29]，刺激腸上皮細(xì)胞遷移和增殖，維持腸黏膜上皮屏障完整性，促進(jìn)腸道黏膜潰瘍和傷口愈合[30]。

2.3 抗癌

白術(shù)提取物具有抗腫瘤活性[31]，可以通過線粒體途徑加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[32]。研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)提取物通過c-Jun氨基末端激酶(JNK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)-核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件(ARE)途徑抑制17β-雌二醇誘導(dǎo)的MCF 10A細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，并通過激活Nrf2-ARE途徑顯著降低乳腺腫瘤的發(fā)生[33]。白術(shù)提取物通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和MMP-13的活性，降低Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)信號傳導(dǎo)和Runx2磷酸化[34]，對乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力表現(xiàn)出顯著的抑制作用[35]。白術(shù)提取物通過誘導(dǎo)半胱氨酸天門冬氨酸蛋白酶(caspase)-3和caspase-9活化，對K562人慢性髓系白血病細(xì)胞、U937人組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞和Jurkat T人淋巴瘤細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，并誘導(dǎo)其凋亡[36]。白術(shù)提取物也通過抑制卵巢癌細(xì)胞中的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑，降低細(xì)胞活力并抑制生長，進(jìn)一步誘導(dǎo)凋亡[37]。

2.4 改善神經(jīng)功能

研究表明，白術(shù)提取物具有保護(hù)神經(jīng)活性[38]，能通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)受體發(fā)揮抗焦慮作用[39]。在小鼠大腦中動脈短暫閉塞(MCAO)誘發(fā)的腦缺血動物模型中，白術(shù)提取物可降低腦梗死面積，恢復(fù)腦血流量，減輕腦水腫并改善神經(jīng)功能缺損。此外，白術(shù)提取物抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中炎性因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)的mRNA和蛋白表達(dá)，同時有效抑制JAK2/STAT3途徑，降低動力相關(guān)蛋白1(Drp1)磷酸化水平，改善小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制神經(jīng)炎癥，進(jìn)而治療和預(yù)防腦缺血[40]。在抑郁小鼠動物模型中，白術(shù)提取物顯著改善了抑郁樣行為，同時降低了海馬中5-羥色胺和去甲腎上腺素的減少程度，還抑制了小鼠海馬中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體的激活，從而減少炎性細(xì)胞因子IL-1β產(chǎn)生[41]。

2.5 抗炎抑菌

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，白術(shù)提取物通過調(diào)節(jié)NF-κB及其依賴性機(jī)制來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活性[42]，以發(fā)揮抗炎作用[43]。在膿毒癥小鼠動物模型中，白術(shù)提取物可顯著提高敗血癥小鼠的存活率，降低炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的表達(dá)，并改善肝腎功能[44]。另外，白術(shù)提取物具有很強(qiáng)的抗氧化能力，對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、腸沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的生長具有抑制作用[45]。

2.6 改善糖代謝

白術(shù)提取物能夠增強(qiáng)小鼠骨骼肌C2C12細(xì)胞對葡萄糖的攝取能力，并改善胰島素抵抗。白術(shù)提取物改善糖代謝的機(jī)制是其能顯著增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的蛋白水平，并促進(jìn)GLUT4易位至質(zhì)膜，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和PI3K/Akt途徑[46]。

2.7 其他藥理作用

白術(shù)可以降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠血漿中IL-6、IL-1β、前列腺素E2(PGE2)、TNF-α、NF-κB的水平，降低關(guān)節(jié)炎因子(RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽水平[47]。另外，白術(shù)提取物具有雌激素樣活性[48]，還具有祛痰作用和刺激子宮平滑肌收縮作用[49]。

3 總結(jié)

綜上所述，白術(shù)及其有效成分具有調(diào)節(jié)免疫、改善胃腸道功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)腸道黏膜潰瘍和傷口愈合、抗癌、保護(hù)神經(jīng)、抗炎、抑菌、改善糖代謝等藥理作用，對免疫力低下、慢性胃炎、腹瀉、癌癥、焦慮、腦缺血、抑郁、細(xì)菌感染、炎癥、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病具有潛在的治療作用。

臨床上，白術(shù)常用于心血管、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療。但是我們對文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析、分類匯總發(fā)現(xiàn)，白術(shù)及其有效成分用于治療心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的文獻(xiàn)報道并不多。另外，還需要進(jìn)一步了解白術(shù)有效成分的分子機(jī)理和結(jié)構(gòu)功能關(guān)系，以及它們潛在的協(xié)同和拮抗作用。需要進(jìn)一步研究藥物質(zhì)量的綜合評價，了解白術(shù)及其有效成分的多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及其長期體內(nèi)毒性和臨床療效。