陳淑珍

(廈門醫(yī)學(xué)院，福建 廈門 361023)

哮喘是一種高發(fā)病率的慢性氣道炎性疾病，由多種類型免疫炎性細胞和氣道平滑肌細胞等結(jié)構(gòu)性細胞共同介導(dǎo)，通常在變應(yīng)原或其他因素的誘發(fā)下發(fā)病。據(jù)2020年《全球哮喘防治創(chuàng)議》推算，全世界哮喘發(fā)病人數(shù)超過3億，其中中國有4 000萬人以上患有哮喘。由于空氣質(zhì)量下降和肥胖人數(shù)增多等因素，患者數(shù)量還在持續(xù)增長中，哮喘已成為亟待解決的全球公共衛(wèi)生隱患之一[1-2]。

哮喘異質(zhì)性高，臨床表現(xiàn)多樣，主要有喘息、氣促、胸悶、可逆氣流受限等癥狀，常伴有氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥浸潤和氣道結(jié)構(gòu)重塑[1]。歷年來，中西方醫(yī)學(xué)對哮喘的致病機制及治療均進行了大量細致的研究和嘗試，取得了不錯的進展。本文對目前哮喘的中西醫(yī)病因機制及治療研究進行簡要回顧，重點綜述具有多靶點綜合協(xié)調(diào)作用的中藥單體對哮喘的治療作用及機制，以期為中藥哮喘治療研究提供新思路。

1 西醫(yī)對哮喘致病機制的研究及治療

1.1 西醫(yī)對哮喘致病機制的認識和研究

由于發(fā)病機制非常復(fù)雜，因此盡管哮喘的研究在過去的30年中取得了重大進展，但發(fā)病機理仍不完全清楚。當(dāng)前，哮喘發(fā)病假說主要包括：(1)遺傳性——哮喘具有明顯的家族聚集性，多個基因多態(tài)性與哮喘顯著相關(guān)；(2)氣道慢性炎癥——氣道慢性炎癥是哮喘最典型的病理表現(xiàn)，其特征是氣道中出現(xiàn)以嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞浸潤，炎癥因子大量分泌以及對氣道上皮細胞的損傷;(3)氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)——人類氣道及肺組織高表達β受體，β受體激活可引發(fā)平滑肌痙攣，導(dǎo)致支氣管收縮，并伴有血管通透性增加，誘發(fā)哮喘；(4)變態(tài)反應(yīng)學(xué)說——哮喘屬于一種免疫變態(tài)反應(yīng)，輔助性T細胞1(helper T cells, Th1)和Th2細胞分化不平衡，導(dǎo)致以Th2型免疫反應(yīng)為主。研究表明，Th2型細胞因子，尤其是IL-4，IL-5和IL-13，可調(diào)節(jié)哮喘的發(fā)作[3-4]。

1.2 西醫(yī)對哮喘的治療策略

目前，西醫(yī)臨床上用于治療哮喘的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑、白三烯受體拮抗劑以及肥大細胞穩(wěn)定劑等。雖然上述藥物藥效迅速，能快速緩解哮喘癥狀，舒張氣道，控制炎癥，但仍存在一定弊端，首先長期用藥將使部分患者出現(xiàn)激素抵抗或產(chǎn)生耐藥性，而且長期糖皮質(zhì)激素治療將導(dǎo)致機體出現(xiàn)免疫力下降、代謝紊亂、骨質(zhì)疏松等副作用[5]。2020年3月，美國FDA將兒童哮喘常用藥孟魯司特鈉的嚴(yán)重精神相關(guān)不良反應(yīng)警告加黑框升級。因此，在選擇哮喘治療藥物前需充分權(quán)衡利弊。

2 中醫(yī)對哮喘致病機制的研究及治療

2.1 中醫(yī)對哮喘致病機制的認識和研究

哮喘在中醫(yī)稱之為“哮病”，《內(nèi)經(jīng)》稱之為“喘呼”“喘喝”；中醫(yī)認為，哮喘首要病因為痰，臟腑失調(diào)，津液不化，凝聚成痰，“痰瘀伏肺”，繼而引發(fā)哮喘。當(dāng)機體外邪入侵、飲食不當(dāng)、疲勞困倦、情志失衡時可引發(fā)風(fēng)盛痰阻、痰阻氣道、氣道攣急、肺失宣降、肺氣上逆，誘發(fā)痰鳴喘息[6-7]。

2.2 中醫(yī)對哮喘的治療策略

中藥治療因其全方位的、多通路的綜合調(diào)理特點，具有長期可靠的療效，毒副作用小，在治療哮喘等慢性疾病方面具有很大的優(yōu)勢。痰是哮喘發(fā)病過程中貫穿始終的病因，因此治療上，發(fā)作期治以化痰祛痰，穩(wěn)定期治以補養(yǎng)腎虛，兼以祛除宿痰。當(dāng)前已有不少如小青龍湯、三拗湯、射干麻黃湯等中藥復(fù)方湯劑和中成藥(如玉屏風(fēng)顆粒、百令膠囊、黃龍止咳顆粒等)應(yīng)用于哮喘臨床治療[1,8]。臨床分析顯示，在哮喘緩解期給予中藥復(fù)方治療，療效顯著優(yōu)于西藥和未治療對象，能明顯改善患者癥狀，提高生存質(zhì)量[9]。

綜上所述，中西醫(yī)在哮喘治療上都取得了一定成績，更多的藥物開發(fā)及治療靶點挖掘仍是今后研究重點。中藥治療具有其獨特的優(yōu)越性，但其藥物治療靶點的尋找仍需要更深入的研究。目前復(fù)方中藥制劑的治療機制常受到藥物相互作用的影響，因此深入挖掘中藥中成分穩(wěn)定的單體及明確作用機制將有望為哮喘的治療提供新方法。實驗證實，黃芩苷(Baicalin)、姜黃素(Curcumin)、青蒿琥酯(Artesunate)等中藥單體具有顯著的抗哮喘功效，且通過分子機制研究，發(fā)現(xiàn)這些中藥單體能同時作用于多條信號通路，表現(xiàn)出多靶點、多途徑、綜合治療的作用，以下對這些中藥單體的哮喘治療作用機制進行總結(jié)，為哮喘治療藥物的進一步研發(fā)提供參考。

3 中藥單體治療哮喘的作用機制

3.1 黃芩苷

黃芩苷取自多年生草本植物黃芩的根部，是一種黃酮類化合物，作為黃芩主要活性成分之一，具有抑炎殺菌、解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜降壓等功效。以往研究表明，口服黃芩苷可能通過抑制磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)或CC趨化因子受體7(CCR7)和CCL19/CCL21減輕卵蛋白(ovalbumin,OVA)誘發(fā)的小鼠哮喘癥狀，降低支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的炎性細胞浸潤，顯著改善哮喘小鼠肺功能[10-11]。

Xu等報道黃芩苷通過抑制血清IgE和BALF中IL-17A及IL-6分泌、STAT3 表達，上調(diào)BALF中IL-10和Foxp3表達，恢復(fù)Th17/Treg的平衡，顯著減輕OVA+ LPS誘導(dǎo)的哮喘小鼠中肺和氣道組織的炎癥反應(yīng)及黏液分泌，對哮喘具有保護作用[12]。

在OVA致喘的大鼠模型中，韓超等研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可改善哮喘大鼠氣道重塑，減輕氣道炎癥，其機制可能與黃芩苷降低轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)影響細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)通路傳導(dǎo)，調(diào)控高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)/ Toll樣受體4 (Toll like receptor4,TLR4)通路，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)的磷酸化有關(guān)[13-15]。

3.2 姜黃素

姜黃素取自姜黃、郁金等姜黃屬植物根莖，是一種多酚類物質(zhì)，毒副作用小，具有抑炎、抗氧化、護肝、鎮(zhèn)痛、抗癌等作用，對哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等呼吸道疾病具有一定的防治作用。在OVA引喘的大鼠模型中，姜黃素可通過抑制哮喘大鼠肺ERK1/2 通路激活而減輕氣道慢性炎癥和結(jié)構(gòu)重塑[16]。楊能力等報道姜黃素能降低哮喘大鼠肺部TGFβ1表達，抑制其氣道平滑肌細胞增殖[17]。姜黃素還可削弱基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metallo protein-9,MMP-9)表達，上調(diào)組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP-1)表達而顯著降低哮喘大鼠氣道炎癥和呼氣阻力，減輕氣道重塑[18]。尹正海等證實姜黃素能抑制p38MAPK、NF-κB激活，減輕肺組織炎性細胞浸潤[19]。劉興華等則報道姜黃素還可以抑制IL-13/STAT6信號通路進而抑制哮喘大鼠氣道炎癥，降低氣道黏蛋白水平[20]。

屋塵螨也是一種常見的過敏原，李曉鸞等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能調(diào)節(jié)PDE4D基因的甲基化水平，抑制PDE4D表達，緩解屋塵螨引起的小鼠氣道炎性細胞浸潤，減輕氣道結(jié)構(gòu)重塑[21]。

陳彥球等用OVA致敏的幼鼠氣道炎癥模型模擬兒童過敏性氣道炎癥進行研究發(fā)現(xiàn)，膳食添加姜黃素后，幼鼠撓鼻次數(shù)、點頭呼吸等癥狀明顯減輕，外周血中嗜酸性粒細胞減少，BALF中Th2細胞相關(guān)炎癥因子降低，肺組織MAPK磷酸化受抑制[22]。

在OVA致喘的小鼠模型中，姜黃素也有類似的抑制哮喘作用。在作用機制上，可能與阻斷NF-κB信號活化[23-25]、調(diào)節(jié)Treg /Th17分化平衡[26]、調(diào)控核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor E2-related factor, Nrf-2)/血紅素加氧酶-1(heme oxygenase, HO-1)氧化途徑[27]、抑制Notch1- GATA3信號通路[28]、激活Wnt/β-catenin信號通路[29]等有關(guān)。另有研究顯示，姜黃素鼻內(nèi)給藥也能通過抑制MAPK/NF-κB通路和MMP-9的表達改善氣道炎癥、氣道阻塞和肺纖維化[30-32]。

3.3 青蒿素與青蒿琥酯

3.3.1 青蒿素

中藥黃花蒿古代用于瘧疾治療。上世紀(jì)，中國科學(xué)家屠呦呦從黃花蒿中成功提取青蒿素，作為抗瘧疾藥物，成功治療全球數(shù)百萬患者。除抗瘧活性外，青蒿素及其衍生物還具有抗癌、消炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病具有一定療效。以往研究報道，青蒿素可調(diào)節(jié)哮喘患者外周血單個核細胞中Th17/Treg的比例，通過改善Th17/Treg免疫失衡而緩解哮喘癥狀[33]。

雙氫青蒿素為青蒿素的一種半合成衍生物，同樣具有抗瘧和抑制腫瘤活性。Wei等研究表明，對于OVA致敏的小鼠哮喘模型，雙氫青蒿素灌胃治療可通過抑制ERK、p38MAPK的磷酸化和NF-κB激活，顯著減少浸潤性炎癥細胞、Th2細胞因子、OVA特異性IgE水平，還可減弱OVA誘導(dǎo)的肺組織中Muc5ac表達，緩解黏液高分泌[34]。

3.3.2 青蒿琥酯

青蒿琥酯是青蒿素的另一種衍生物，具有抑制脂質(zhì)過氧化、抗氣道炎癥、松弛平滑肌、抗增殖促凋亡等作用。與OVA誘導(dǎo)的大鼠哮喘組相比較，青蒿琥酯治療的大鼠肺組織支氣管壁厚度、平滑肌厚度顯著下降，炎癥細胞浸潤較少，外周血和BALF白細胞計數(shù)指標(biāo)均有所改善，氣道炎癥與氣道重塑減輕，可能與青蒿琥酯抑制TGF-β1通路和Wnt/β-catenin通路活性有關(guān)[35-37]。

在OVA誘發(fā)的小鼠哮喘模型中，王瑞茵等發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可通過誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞凋亡，從而改善哮喘小鼠炎癥狀態(tài)[38]。Wang等報道青蒿琥酯劑量依賴的減弱氣道阻力，還可能經(jīng)由2型味覺受體(type 2 taste receptor, TAS2R)降低平滑肌細胞的牽引力[39]。Ho等證明青蒿琥酯通過激活Nrf2緩解氣道氧化損傷，抑制OVA誘導(dǎo)的細胞總數(shù)、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞計數(shù)的增加[40]。Tan等發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯通過PI3K/Akt/p70(S6K)通路靶向氣道平滑肌增生，阻斷細胞周期抑制細胞增殖，從而減輕氣道重塑[41]。Cheng等研究表明青蒿琥酯阻斷IgE誘導(dǎo)的肥大細胞脫顆粒減輕Th2型炎癥反應(yīng)[42]，并用OVA及屋塵螨兩種哮喘模型證實青蒿琥酯可以通過抑制PI3K/Akt通路以及下調(diào)NF-κB的表達減輕氣道炎癥[43]。

3.4 其他中藥單體

近年來，中藥單體在治療哮喘方面的作用與機制研究取得了許多成果，除上述黃芩苷、姜黃素、青蒿素與青蒿琥酯外，研究發(fā)現(xiàn)其他多種中藥單體可通過不同途徑發(fā)揮作用。黃芪多糖、甘草次酸、大黃素、雷公藤內(nèi)酯醇等可抑制NF-κB通路[44-47]；銀杏苦內(nèi)酯、白藜蘆醇、甘草次酸、川芎嗪、大黃素等能調(diào)節(jié)T細胞亞群平衡[48-50]；人參皂苷、川芎嗪、黃芪多糖等可抑制p38MAPK激活[44,51-52]；黃芪總黃酮、雷公藤甲素、川芎嗪等能調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads通路[53-54]改善哮喘癥狀。

4 小結(jié)

相較于化學(xué)合成藥，中藥具有多靶點、作用溫和等優(yōu)勢，適用于需要長期治療的哮喘等慢性疾病。然而，目前經(jīng)典方劑及常用的中成藥由于有效成分不明確，靶點和機制不清楚限制了進一步的發(fā)展應(yīng)用。中藥單體的成分單一明確，抗哮喘療效顯著，因而具有更廣闊的應(yīng)用前景。近年來，中藥單體在哮喘治療上的機制研究已深入到分子基因水平，證實不少中藥單體能多途徑、全方位、多靶點的改善哮喘癥狀。后續(xù)研究應(yīng)繼續(xù)對中藥單體進行更廣泛挖掘篩選，從基因水平、蛋白水平、細胞水平以及哮喘動物模型，深入研究中藥單體的相關(guān)藥理、毒理作用機制，明確中藥單體對哮喘的療效并進行臨床試驗研究，加速中藥單體治療哮喘的新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用。