吳葉，史鎖芳

(1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸科常見疾病，以進行性發(fā)展的不完全可逆的氣流受限為特征，主要包含慢性支氣管炎和肺氣腫，隨著年齡增長發(fā)病率增高。2010年有3.84億人患有此病，全球患病率達11.7%，至2030年COPD將成為全球第三大致死疾病[1]。

慢性炎癥和氣道重塑是COPD特征性的病理改變。COPD患者氣道壁和肺實質內持續(xù)存在不同程度炎癥反應，主要的炎癥因子有IL-6、IL-8、IL-4、TNF-α以及白三烯B4等。大量臨床及實驗數(shù)據(jù)表明中醫(yī)藥可以通過各種信號通路，影響相關炎癥因子的釋放，減輕氣道炎癥反應，減緩肺功能的損害[2-5]。但是在改善氣道重塑方面，中醫(yī)藥的研究相對較少。氣道重塑是指氣道壁和肺實質持續(xù)的慢性炎癥及急性炎癥反復發(fā)作，組織反復損傷修復，導致氣道壁增厚和管腔狹窄，彈性減弱和進行性氣流阻塞。其病理改變?yōu)椋盒獾榔交釉龊窠┯?，血管增生，黏膜下腺體增大，過度分泌黏液、上皮細胞化生，終末及呼吸性細支氣管消失，肺泡增大及破壞，中性粒細胞與T淋巴細胞浸潤[6]。

本文基于氣道重塑這一病理改變，從氣道血管增生和氣道平滑肌增厚的角度出發(fā)論述了中醫(yī)藥減緩COPD發(fā)生發(fā)展中涉及的機制。中醫(yī)藥在COPD防治方面療效顯著，所以從氣道重構的病理改變出發(fā)，探尋中醫(yī)藥防治COPD的機制對于COPD的治療、新藥開發(fā)具有重要意義。

1 中醫(yī)藥抑制氣道血管增生

參與氣道血管增生的相關因子包括血管內皮素-1(ET-1)、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、STAT3等[7]。血管生成是傷口愈合和組織再生的重要過程，身體能夠通過平衡生長和抑制因子控制新血管生成[8]。血管增生是生長和抑制因子打破后的一種病理狀態(tài)，又是許多疾病如腫瘤、皮膚病、心血管疾病、支氣管哮喘及COPD等的機制之一[9]。

1.1 抑制ET-1表達，減少肺血管平滑肌和成纖維細胞增殖

ET-1是由血管內皮細胞合成和分泌的多肽類物質，有較強的縮血管作用。缺氧狀態(tài)下低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)能夠介導低氧信號，刺激血管內皮細胞中ET-1高表達，造成血管進一步收縮，機體缺血缺氧加重，肺血管平滑肌分化、鈣化以及成纖維細胞增殖，促使肺血管重構及肺循環(huán)阻力增加，引起COPD及肺動脈高壓及[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]重樓皂苷Ⅶ能夠通過誘導細胞凋亡來抑制ET-1的表達，緩解大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖和遷移。黃芩苷可以通過抑制AKT/ERK1/2/GSK3信號通路來下調ET-1的表達，抑制肺血管平滑肌增殖，從而改善肺血管重構[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]厚樸酚通過抑制Akt/ERK1/2/GSK3β/β-catenin通路，減少ET-1的表達，來緩解肺血管重構，同時降低肺動脈壓力。

1.2 減少VEGF釋放，抑制血管增生

血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2)具有較強的激活血管生成功能，主要表達于氣道和血管平滑肌中。缺氧條件下,VEGF作為HIF-1α的靶基因之一，能被HIF-1α誘導而轉錄激活，氣管、細支氣管及肺泡中VEGF釋放增加，作用于血管內皮，刺激現(xiàn)有血管中的內皮細胞遷移和增殖，致使血管增生[15]。缺氧時誘導VEGF、FGF-2釋放，導致血管增生有3條通路:1)COPD狀態(tài)下機體缺氧狀態(tài)持續(xù)一段時間后HIF-1α激活表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)，促使參與細胞內信號傳遞的RAS蛋白突變，激活PI3K/AKT通路，從而促使VEGF、FGF-2在肺組織中過表達[16]。2)PI3K/AKT-NO通路中AKT使一氧化氮合成酶生成，調控內皮細胞一氧化氮信號級聯(lián)過程，促使VEGF、FGF-2過表達[17]。3)血管生成素(一種主要在內皮細胞上表達的具有血管生成活性的細胞生長因子)在肺部疾病缺氧時通過激活PI3K通路，誘導內皮細胞內的一氧化氮合酶磷酸化、一氧化氮生成和血管生成[18]。岳勤霏等[19]運用網絡藥理學技術分析得出，金水六君煎治療COPD的機制在氣道重塑方面涉及VEGFA、HIF-1、EGFR、MAPK3、MAPK8靶點，KEGG通路富集分析得出與氣道重塑有關通路有VEGF信號通路、表皮生長因子受體信號通路、TGF-β信號通路。研究表明[20]，中藥積雪草的主要成分積雪草苷對肺氣腫及纖維化的作用主要通過抑制TGF-β1對肺泡上皮細胞中一氧化氮合酶蛋白表達，減弱TGF-β1對VEGF分泌的影響來實現(xiàn)。有學者研究發(fā)現(xiàn)[21]，黃芪多糖能夠促使eNOs的合成和NO的分泌，減輕肺血管增生和重構，刺激血管擴張，同時降低IL-1、IL-6和TNF-α水平，減輕炎癥反應。

1.3 減輕炎癥刺激誘導的血管增生

持續(xù)的炎癥刺激是血管增生的又一主要因素。炎癥致使支氣管上皮和肺微循環(huán)改變，各種炎癥因子，如JAK、STAT、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等,能夠激活信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)通路，STAT3磷酸化，并參與血管生成介質(如VEGF、FGF-2和HIF1)的上調，導致血管生成[22]。何飛等[23]研究發(fā)現(xiàn)，保肺定喘湯通過抑制IL-6/JAK/STAT信號通路，調節(jié)肺小動脈增殖細胞核抗原(PCNA)的表達，來減輕COPD大鼠的肺血管重構。在COPD研究中JAK-STAT信號通路不僅參與炎癥反應，同時也與細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等密切相關，COPD急性加重過程中肺組織中STAT3的表達水平越高，肺部炎癥及肺氣腫的程度越重[24]。有實驗表明，姜黃素治療COPD大鼠后發(fā)現(xiàn)大鼠平均動脈壓升高,肺動脈管壁厚度、平滑肌細胞數(shù)量顯著減少，其機制是姜黃素能夠抑制JAK2/STAT途徑，影響PCNA的表達，進而促進平滑肌細胞的凋亡[25]。

2 中醫(yī)藥抑制氣道平滑肌層(Airway smooth muscle，ASM)增厚

涉及氣道平滑肌增厚相關因子主要有細胞外基質(ECM)、上皮細胞向間質細胞的轉化(EMT)等。

2.1 減輕細胞外基質(ECM)沉淀和增生

COPD小氣道的表現(xiàn)為氣管壁僵硬、厚度增加，主要由平滑肌層的增厚引起[26]。氣道平滑肌層約75%為肌肉，其余為細胞外基質(extracellular matrix,ECM)、肥大細胞和血管。ASM細胞數(shù)量和大小的增加以及ECM體積的增加都導致了平滑肌層增厚，同時ECM成分在氣道中的沉積也導致肺功能的降低和氣道重塑[27]。膠原蛋白是ECM中含量最多的蛋白，對維持正常肺的結構有重要作用。而COPD氣道平滑肌細胞中膠原蛋白、纖維連接蛋白和層黏連蛋白的表達增加，膠原蛋白沉積。實驗表明，枇杷葉成分之一的熊果酸(烏索酸)干預香煙提取物誘導的肺氣腫大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠肺泡壁變薄，肺組織紊亂，氣道壁增厚，炎癥細胞浸潤，氣道周圍膠原沉積增加的現(xiàn)象改善，其緩解肺氣腫和氣道重塑這一過程涉及到調整UPR通路、改善下游細胞凋亡通路以及下調Smad2和Smad3[28]。有研究者用黃芩苷治療COPD模型大鼠后，發(fā)現(xiàn)基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)水平升高，基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平下降，顯著減輕了ECM破環(huán)和重構[29]。

2.2 減緩肺上皮間質轉化(EMT)

上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮樣細胞向間質樣轉化的過程。肺上皮細胞發(fā)生向間質樣轉化后獲得遷移能力，誘導氣道重建，發(fā)生COPD[30-31]。

用苦杏仁苷干預暴露于香煙煙霧中的小鼠和人支氣管上皮細胞后,發(fā)現(xiàn)肺上皮間質轉化過程被抑制，考慮該過程通過抑制TGF-β/Smad通路實現(xiàn)[32]。研究發(fā)現(xiàn)[33]，人參皂苷通過抑制TGF-β1/Smad通路減輕COPD大鼠支氣管上皮細胞上皮間質轉化。研究發(fā)現(xiàn)[34]，穿心蓮內酯加入香煙煙霧提取物刺激的人支氣管上皮細胞后，IL-6水平降低，肺上皮間質轉化被逆轉。給COPD大鼠飼喂穿心蓮內酯后，發(fā)現(xiàn)大鼠炎癥減輕,小氣道重塑改善，表明穿心蓮內酯可能通過降低IL-6水平來逆轉EMT，改善小氣道重塑。

3 總結與展望

本文基于氣道重塑這一特征性病理改變，從抑制血管增生和抑制氣道平滑肌增厚方面直觀的論述了中醫(yī)藥對COPD的治療作用。目前西醫(yī)對COPD的治療穩(wěn)定期推薦長期使用吸入性糖皮質激素聯(lián)合支氣管擴張劑[35]。這些藥物的使用能夠減少患者發(fā)作頻率，減緩肺功能退化速度，但是不能從本質上治療疾病，患者最終產生心肺功能衰竭。長期糖皮質激素使用導致電解質紊亂，維生素D缺乏，老年人骨質疏松癥的產生[36]，因此迫切需要安全有效的替代藥物。

中醫(yī)藥秉承著“整體觀念，辨證論治”思維，在COPD緩解期體現(xiàn)出優(yōu)越性，其標本同治的理念有獨特治療優(yōu)勢。根據(jù)COPD發(fā)作時特點，中醫(yī)將其納入“喘證”“肺脹”的范疇，緩解期以本虛標實為主，治療主張扶正祛邪，以補肺、健脾、補腎為主，化瘀祛痰為輔。對反復易感，喘促短氣，咳聲低弱，自汗畏風等癥狀以補肺為主，使氣機宣降功能正常，并增強抵御外邪之力；對于神疲乏力，消瘦腹脹，食欲減退等癥狀以健脾為主，增強脾的運化功能；對于動則氣喘，下肢水腫，汗出肢冷等癥狀以補腎為主，增強腎的納氣及輸布水液的功能。

對于“氣道重塑”這個概念，如何用中醫(yī)的理論去解釋呢？在中醫(yī)學中，氣道重塑的病因病機正合“肺脹”的久病肺虛，痰瘀潴留。肺虛不能布津，脾虛失于運化，腎虛不能蒸化，使津液停積，痰濁乃成。肺主氣不利以至氣滯，腎不納氣以至氣逆，氣機升降失調，滯于胸中，壅于肺內，氣不行血，血澀不利，瘀血形成。中醫(yī)在扶正驅邪的基礎上，結合辨證，佐以行氣化痰，活血化瘀能夠控制病情進展。

近年來系統(tǒng)生物學潮流及網絡藥理學分析方法的廣泛應用，不僅闡述了中藥分子在疾病蛋白及通路中的作用，更為中藥治療疾病提供了客觀的分子生物學的證據(jù)，為中醫(yī)藥的發(fā)展帶來新的機遇和方法，使中醫(yī)藥的發(fā)展更加完善合理。