徐偉佳，高 勇，吳 雪

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第924醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 541002；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第924醫(yī)院衛(wèi)勤處，廣西 桂林 541002）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見且死亡率最高的惡性腫瘤，一、二線治療的5年生存率不到5%[1]。肺癌治療正在向個體化精準(zhǔn)治療和多學(xué)科綜合治療轉(zhuǎn)變，國內(nèi)外提倡臨床藥師參與抗腫瘤多學(xué)科協(xié)作（multidisciplinary team，MDT）診療[2]。本文通過介紹臨床藥師參與1例多線治療后進(jìn)展的晚期肺腺癌患者的MDT診療，以期為臨床藥師在抗腫瘤MDT中發(fā)揮更好的藥學(xué)作用提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲，2011年6月18日確診為右上肺中分化腺癌并進(jìn)行治療。一線治療方案培美曲塞+順鉑，二線治療方案多西他賽+卡鉑，后線治療方案包括厄洛替尼、培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗、貝伐珠單抗+替吉奧、阿法替尼、培美曲塞+卡鉑+阿法替尼、奧希替尼，吉西他濱+重組人血管內(nèi)皮抑制素等。其中奧希替尼用藥48 d腫瘤進(jìn)展，考慮原發(fā)耐藥，重組人血管內(nèi)皮抑制素用藥85 d后病情進(jìn)展，療效不佳，其余方案均有療效。

2 主要治療經(jīng)過

2019年6月患者再次入我院，CT示右下肺轉(zhuǎn)移病灶增多、增大，靶病灶最長徑之和93.7 mm，病情進(jìn)展。基因檢測示EGFR、P53陽性；EGFR外顯子18、20突變，提示晚期NSCLC可能對一代和二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐藥，三代EGFR-TKI可能有效；未檢測到ALK、ROS1、RET、NTRK1基因融合，提示可能對克唑替尼、卡博替尼等不敏感；P53陽性提示患者預(yù)后可能較差。此時患者已行多線治療，且后線治療方案的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）越來越短，此時反映其體力狀況的ECOG評分2分，可選藥物有限。臨床醫(yī)生邀請臨床藥師參與MDT討論，協(xié)助制定下一步抗腫瘤方案。臨床藥師綜合考慮治療獲益、藥物經(jīng)濟(jì)性、患者耐受性、依從性等因素，建議可予安羅替尼單藥治療，備選方案有白蛋白紫杉醇單藥化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。經(jīng)MDT討論并結(jié)合患者意愿，予安羅替尼（12 mg，qd）單藥治療，連服14 d，休7 d為一療程?；颊哂盟?6 d后出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)Ⅱ級，經(jīng)臨床藥師加強(qiáng)用藥宣教后好轉(zhuǎn)至Ⅰ級，用藥第39天CT示右下肺轉(zhuǎn)移瘤減少、縮小，靶病灶最長徑之和61.1 mm，療效評估為部分緩解（partial response，PR）。

安羅替尼用藥4個月，CT示雙肺轉(zhuǎn)移瘤部分稍增大、致密（靶病灶最長徑之和88.9 mm），考慮病情進(jìn)展。臨床藥師再次參與抗腫瘤MDT討論，建議方案一：改用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或其他治療；方案二：患者影像學(xué)存在可疑的壞死性空洞，ECOG評分改善至1分，且專家共識[1]推薦抗血管生成藥物聯(lián)合化療可協(xié)同增效、延緩耐藥，研究[3]顯示安羅替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇化療的療效優(yōu)于單用白蛋白紫杉醇，故可予白蛋白紫杉醇聯(lián)合安羅替尼治療。最終醫(yī)生采納藥師建議予患者白蛋白紫杉醇聯(lián)合安羅替尼治療。2周期后復(fù)查CT示雙肺轉(zhuǎn)移瘤較前減少、縮小，靶病灶最長直徑之和58.9 mm，療效PR；5周期后CT示雙肺轉(zhuǎn)移瘤較前縮小，靶病灶最長徑之和45.6 mm，病情穩(wěn)定，患者生活質(zhì)量良好。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 多線治療后晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療方案的指南推薦

根據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（N a t i o n a l Comprehensive Cancer Net-work，NCCN）臨床實(shí)踐指南[4]，非小細(xì)胞肺癌的后線治療可根據(jù)基因檢測結(jié)果選用EGFR-TKI、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑等靶向藥物，基因檢測陰性或耐藥可選免疫檢查點(diǎn)抑制劑或化療藥物等。中國臨床腫瘤學(xué)會的原發(fā)性肺癌診療指南[5]還增加了小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）安羅替尼。

3.2 靶向藥物的選擇

該患者歷經(jīng)多線治療，后線方案的PFS越來越短，ECOG評分2分，且經(jīng)濟(jì)條件欠佳，故臨床藥師在制定用藥方案時需兼顧藥物治療價值和藥物經(jīng)濟(jì)性、患者耐受性等因素，優(yōu)先考慮不良反應(yīng)較少的靶向藥物，結(jié)合患者既往用藥史進(jìn)行系統(tǒng)性分析后排除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑、ALK抑制劑等，最終選擇安羅替尼進(jìn)行治療。安羅替尼可強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維生長因子受體和干細(xì)胞生長因子受體等多個靶點(diǎn)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[6]。就療效而言，安羅替尼對三線以上的晚期NSCLC單藥使用即有明顯療效，與其他TKIs相比，除PFS、客觀有效率（objective response rate，ORR）、疾病控制率的獲益外，還獲得了總生存期（overall survival，OS）的延長[7]；個案報道1例多線治療后晚期肺腺癌使用安羅替尼單藥治療的PFS長達(dá)21個月[8]。再從經(jīng)濟(jì)角度分析，安羅替尼是國家醫(yī)保談判品種，降價后有明顯的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。故給予患者安羅替尼單藥治療，用藥49 d后患者達(dá)到PR。

3.3 化療藥物的選擇

指南推薦肺腺癌首選的培美曲塞該患者已使用三次且獲益不明顯；吉西他濱PFS僅4個月，且副作用大；多西他賽PFS為9個月；紫杉醇類藥物如白蛋白結(jié)合型紫杉醇等也可納入選擇；長春瑞濱雖未使用，但考慮到該藥靜脈炎發(fā)生率較高[9]，可作為備選藥。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇與其他紫杉醇相比，去除了助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，用藥前不需預(yù)處理，其組織藥物濃度更高，為NCCN指南[4]推薦用藥。匹茲堡醫(yī)學(xué)院Ⅲ期臨床試驗顯示該藥的ORR、OS明顯優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉醇[10]；該藥二線治療NSCLC的PFS、OS優(yōu)于多西他賽[11]；聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC的ORR為65.71%，并可顯著改善腫瘤標(biāo)志物[3]。故藥師在MDT診療時建議化療藥物選用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，臨床采納建議。

3.4 藥學(xué)服務(wù)

臨床藥師對患者實(shí)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在患者使用安羅替尼期間進(jìn)行用藥教育，包括具體給藥時間、方式，告知患者吸煙飲酒等生活習(xí)慣對藥物的影響等，努力提高患者的用藥依從性。重點(diǎn)關(guān)注手足皮膚反應(yīng)、高血壓、咯血、蛋白尿等不良反應(yīng)。患者用藥后逐漸出現(xiàn)雙手局部紅斑和脫皮，伴隨輕度脹痛，診斷為Ⅱ級手足皮膚反應(yīng)，藥師建議維持原劑量用藥，并加強(qiáng)用藥宣教，囑患者注意皮膚保濕，避免暴曬，減少對皮膚的摩擦，可選尿素或激素軟膏等外用藥物；如癥狀加重至Ⅲ級以上，則需考慮安羅替尼減量或停用。患者加強(qiáng)護(hù)理后，手足皮膚反應(yīng)改善至Ⅰ級。

由于白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇注射液不同，劑量提高至260 mg·m-2，并對配制有較高的要求，藥師應(yīng)關(guān)注藥物劑量并提醒護(hù)士嚴(yán)格按藥品說明書操作，保證藥液配制的質(zhì)量。該藥主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和神經(jīng)毒性，其中神經(jīng)毒性呈劑量依賴性，表現(xiàn)為感覺麻木、神經(jīng)性刺痛等，必要時可使用腺苷鈷胺等藥物對癥治療。該患者用藥后只出現(xiàn)了Ⅰ級骨髓抑制并較快恢復(fù)，未出現(xiàn)明顯神經(jīng)毒性，整體耐受性較好。

4 討論

近年來各種靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制藥不斷上市，而抗腫瘤藥物毒性大、安全范圍窄[12]，促使MDT診療成為國際公認(rèn)的腫瘤診療模式[2]。有研究[13]顯示MDT診療能明顯改善腫瘤患者預(yù)后，提高其總生存期。在本病例中，臨床藥師多次參與MDT診療，系統(tǒng)性分析與評價既往用藥，協(xié)助制定和調(diào)整抗腫瘤治療方案，并開展長期藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為患者爭取更大生存獲益。我院腫瘤科臨床藥師參與晚期肺癌的MDT案例還有克唑替尼引發(fā)重度肝功能損傷，阿帕替尼致不可耐受高血壓，安羅替尼致反復(fù)咯血等病例的用藥方案調(diào)整，均得到了醫(yī)生和患者的肯定。建議腫瘤科臨床藥師參與MDT診療時，既要熟悉新的靶向藥，也要用好基礎(chǔ)化療，還要兼顧治療價值和藥物經(jīng)濟(jì)性，關(guān)注醫(yī)保政策，合理利用衛(wèi)生資源。臨床藥師應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況融入MDT診療團(tuán)隊，確?；颊哂盟幇踩?、合理、有效。