肖 康，曹毓佳，聶玉婷，曲 淼

神經(jīng)性肌強(qiáng)直(neuromyotonia，NMT)是一種由于周圍神經(jīng)末梢病變導(dǎo)致自發(fā)且持續(xù)的肌肉顫搐、肌陣攣及肌強(qiáng)直為主要特征的臨床綜合征，可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以合并其他疾病或者作為其他疾病的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，由Isaacs[1]于1961年首先報(bào)道，故又稱Isaacs綜合征。本病較為罕見，目前診斷主要依靠癥狀以及肌電圖表現(xiàn)。其癥狀主要為自發(fā)而持續(xù)性的肌束震顫，常起于遠(yuǎn)端肌群，向近端發(fā)展，肉眼可見肌肉蟲蠕樣運(yùn)動(dòng)，以雙下肢最為多見，可累及全身肌肉。波及延髓支配的肌肉則出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難、發(fā)音障礙等，而波及眼外肌則會(huì)出現(xiàn)復(fù)視、斜視等癥狀[2]。睡眠及麻醉狀態(tài)下顫搐仍不消失。其次，肌肉痙攣與肌肉僵硬強(qiáng)直亦較為多見，多在活動(dòng)后加重，無叩擊性肌強(qiáng)直，腱反射可因肌強(qiáng)直而減弱或消失。其他常見表現(xiàn)有多汗、肌酸激酶升高和肌肉肥大，也有案例報(bào)道并發(fā)肌肉萎縮[3]。肌電圖表現(xiàn)以自發(fā)性動(dòng)作電位發(fā)放為主，表現(xiàn)為安靜狀態(tài)下連續(xù)的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)動(dòng)作電位發(fā)放[4]。

神經(jīng)性肌強(qiáng)直病因尚不明確，一般按病因分為遺傳性、獲得性和特發(fā)性3類。國內(nèi)外學(xué)者利用DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，編碼電壓門控性鉀離子通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)KCNA1和KCNQ2/3基因的多個(gè)位點(diǎn)突變均可導(dǎo)致神經(jīng)性肌強(qiáng)直[5-6]，鉀離子通道蛋白構(gòu)型改變，鉀離子外流受影響，膜電位異常，從而使神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)處于高興奮狀態(tài)。近年來又發(fā)現(xiàn)HINT1基因突變與神經(jīng)性肌強(qiáng)直有關(guān)[7]，然而還有不少病例包括一些家族成員未在熱門變異區(qū)域發(fā)現(xiàn)異常[8]，關(guān)于本病的基因變異還有待進(jìn)一步的研究。一般認(rèn)為本病大部分為獲得性的，與腫瘤和自身免疫高度相關(guān)。多種腫瘤可以伴發(fā)神經(jīng)性肌強(qiáng)直，其中胸腺瘤與本病關(guān)系最為密切，一般認(rèn)為是腫瘤的抗原與神經(jīng)細(xì)胞的鉀離子通道(VGKC)產(chǎn)生交叉反應(yīng)所致，可在血清中檢測(cè)到Caspr2抗體[9-10]。常見自身免疫病(如有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、橋本氏甲狀腺炎等)常與神經(jīng)性肌強(qiáng)直共病，而在這些病人中VGKC抗體檢出陽性率可達(dá)50%[11]。

治療上應(yīng)用膜穩(wěn)定劑(如苯妥英鈉和卡馬西平)?？煽刂萍∪忸澊ぐY狀，因神經(jīng)性肌強(qiáng)直主要為自身免疫相關(guān)疾病，故應(yīng)用卡馬西平效果不佳時(shí)可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，此外，存在腫瘤的病人應(yīng)積極治療腫瘤。但總的來說，本病療程較長(zhǎng)。中西醫(yī)結(jié)合治療神經(jīng)性肌強(qiáng)直有一定優(yōu)勢(shì)，可以縮短療程，減輕不良反應(yīng)，有助于改善病人生活質(zhì)量[12]。高利教授運(yùn)用溫陽利水、除濕通絡(luò)法治療神經(jīng)性肌強(qiáng)直，療效較為滿意，現(xiàn)結(jié)合病例探討神經(jīng)性肌強(qiáng)直的治療思路。

1 辨證論治

中醫(yī)古籍并無神經(jīng)性肌強(qiáng)直及相關(guān)病名，其肌肉震顫蠕動(dòng)、肌肉強(qiáng)直、肌肉疼痛痙攣癥狀與中醫(yī)顫證、微風(fēng)、痙證等病相類似?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分锌偨Y(jié)病機(jī)十九條中有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“諸寒收引，皆屬于腎”“諸痙項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕”等論述，皆可參照。高利教授結(jié)合前人古籍論述與自身長(zhǎng)期的臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為本病主要以肝、脾、腎三臟功能失調(diào)為本，痰、水、瘀內(nèi)生阻滯經(jīng)絡(luò)為標(biāo)。常見的證型有陰虛風(fēng)動(dòng)證、陽虛水泛證、瘀阻經(jīng)絡(luò)證。

1.1 陰虛風(fēng)動(dòng)證 肝為風(fēng)木之臟，其氣主升，明代醫(yī)家樓英《醫(yī)學(xué)綱目·顫振》言：“顫，搖也；振，動(dòng)也。風(fēng)火相乘，動(dòng)搖之象”。肝體陰用陽，若肝血虧虛，不能制陽，又四肢為諸陽之本，受肝風(fēng)、肝陽鼓動(dòng)，故見四肢顫動(dòng)，風(fēng)淫末疾也。再者肝屬東方甲乙木，腎屬北方壬癸水，乙癸同源，腎主封藏腎精，肝主疏泄藏血，精血均有賴于后天水谷精微的補(bǔ)養(yǎng)，二者可互相轉(zhuǎn)換，同時(shí)肝腎兩臟一開一合，一收一散，配合為用。若腎精漸虧，水不涵木，引動(dòng)肝風(fēng)，則肢體搖動(dòng)。治療常用熟地、白芍益腎柔肝，天麻、鉤藤等藥平肝息風(fēng)止痙。

1.2 陽虛水泛證 《素問·生氣通天論》言：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！标枤庵鳒仂?，正如古人所言如天與日，四肢得陽氣所充，則筋骨靈活，反之則僵硬不便。人體五臟之陽，以腎陽與脾陽為要。其中腎陽為人五臟陽氣之根本，又稱命門之火，而脾位于中焦，本為陰中之至陰，得腎陽溫煦，則能升清降濁、運(yùn)化水谷，蓋脾陽之源為腎陽也。脾腎陽氣在水液代謝中發(fā)揮重要作用，《素問·經(jīng)脈別論篇》言：“飲入于胃……上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！逼⒅\(yùn)化、腎與膀胱的氣化失司，則痰飲水濕內(nèi)生，淫溢四肢肌腠，阻隔經(jīng)脈氣機(jī)，則會(huì)有肢體拘攣、腫脹汗出等癥。此外，脾主四肢肌肉，肌肉的健壯有賴以脾之運(yùn)化，若水谷不養(yǎng)，則可見肌肉無力甚至萎縮。溫腎常以仙靈脾、川斷、狗脊、熟地等中藥，健脾除濕常選用陳皮、茯苓、大腹皮等中藥。

1.3 瘀阻經(jīng)絡(luò)證 神經(jīng)性肌強(qiáng)直一般病程較長(zhǎng)，遷延難愈，本病根于正氣虛損，易生痰生濕，進(jìn)一步傷及正氣，如《素問·評(píng)熱論》言：“邪之所湊，其氣必虛”。正虛邪戀，氣血運(yùn)行不暢，久之成瘀，入血入絡(luò)，葉天士《臨證指南醫(yī)案》記載：“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血”。瘀血阻絡(luò)，經(jīng)脈失養(yǎng)，肢體肌膚麻木疼痛。治宜活血通絡(luò)，常用絲瓜絡(luò)、雞血藤、路路通、川芎等，瘀血常和痰等其他病理產(chǎn)物膠結(jié)，其中路路通、絲瓜絡(luò)其性通利走散，活血而又有利水除痰之效，達(dá)到痰瘀同治之功。使經(jīng)絡(luò)得通，陰陽氣血道路得暢。綜上，本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，牽涉肝、脾、腎等多臟，又多有水濕痰飲、瘀血等邪實(shí)為患，故治療時(shí)扶正與祛邪之先后輕重宜多加權(quán)衡，結(jié)合病人實(shí)際情況，隨證治之。

2 典型病例

病人，男，52歲，因“腰痛后雙下肢肌肉顫動(dòng)1個(gè)月”于2017年5月22日就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，以“下肢肌肉顫動(dòng)待診”由門診收入院。病人1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)腰痛，腰椎CT顯示腰椎間盤突出，自服止痛藥后腰痛緩解，病人可進(jìn)行體育活動(dòng)。2 d前病人運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)雙下肢肌肉不自主顫動(dòng)，呈波動(dòng)樣、蟲蠕樣，伴有雙下肢力弱感，走路及活動(dòng)乏力，并逐漸出現(xiàn)右下肢近端外側(cè)皮膚麻木、疼痛，無明顯肌肉疼痛，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐，自感爬樓梯時(shí)稍有乏力感。于當(dāng)?shù)匚疵鞔_診斷，遂來我院就診?？滔路αγ黠@，雙下肢及腹部肌肉顫動(dòng)，休息不緩解，右下肢外側(cè)皮膚麻木、疼痛，全身汗出較多，無發(fā)熱，無肌肉疼痛，納差，眠差，近期體重減輕約15 kg。既往有高血壓病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，吸煙史數(shù)十年，每天2包，常飲酒，平均每日250 mL。否認(rèn)相關(guān)家族病史。

入院查體：血壓145/83 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識(shí)清楚，言語流利清晰，精神差，查體合作；高級(jí)智能檢查正常；視力、視野正常；雙眼各方向運(yùn)動(dòng)正常，無眼震，雙瞳孔等大等圓，光反射靈敏；雙側(cè)額紋對(duì)稱，伸舌居中；頸部無抵抗；雙上肢腱反射正常；雙下肢腱反射減弱，四肢肌力5級(jí)，四肢肌張力正常，雙側(cè)腓腸肌肥大，肌肉無壓痛；病人腹部、雙側(cè)股四頭肌及腓腸肌可見肌肉顫搐，雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn)，深淺感覺檢查正常，病理征未引出。

中醫(yī)四診：病人平素納差不欲飲食，此次勞累后起病，出現(xiàn)肌肉顫動(dòng)，神疲乏力，肢體困重、多汗，動(dòng)則加重，右下肢疼痛，舌淡稍暗，苔白略膩，脈弦細(xì)。

胸部CT：左肺上葉前段小節(jié)結(jié)影，左下葉感染？上腹部CT+增強(qiáng)：膽囊結(jié)石、脾大。腰椎MRI：腰椎退行性改變；L3/4、L4/5椎間盤膨出；L5/S1椎間盤突出。顱腦MRI：腦內(nèi)多發(fā)缺血灶，右側(cè)額頂部硬膜下積液，腦白質(zhì)變性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白119 g/L，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3) 4.5 pg/mL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)67 U/L，肌酸激酶(CK)237 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)278 U/L，血尿素9.63 mmol/L。糖化血紅蛋白、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕三項(xiàng)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒、抗心磷脂抗體、抗核抗體譜均正常，毒物篩查未見異常。腦脊液檢查：壓力160mmH2O(1mmH2O=0.009 8 kPa)，蛋白480 mg/L，葡萄糖 952.2 mg/L；腦脊液病理：鏡下見少量淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞，個(gè)別單核細(xì)胞。肌電圖報(bào)告：右腓腸肌靜息可見群放電位。

入院后西醫(yī)診斷考慮為神經(jīng)性肌強(qiáng)直。病人以雙下肢受累為主，以肌肉顫搐為突出表現(xiàn)，予卡馬西平穩(wěn)定細(xì)胞膜，丁苯酞保護(hù)線粒體，前列地爾及長(zhǎng)春西汀改善循環(huán)，維生素B1、維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)等治療。入院4 d后高利教授查房，病人仍有腹部、雙下肢肌肉顫搐，無明顯改善，并出現(xiàn)雙上肢皮膚瘙癢，考慮為卡馬西平導(dǎo)致的不良反應(yīng)。遂予中西醫(yī)結(jié)合治療。中醫(yī)四診合參，病人體重減輕迅速，現(xiàn)肌肉顫搐癥狀較為嚴(yán)重，乏力明顯，自覺肌肉發(fā)僵，活動(dòng)不便，仍有多汗，右下肢麻木，舌淡稍暗，脈弦細(xì)。證屬腎陽虧虛、水濕內(nèi)停，治以溫陽益腎，兼以除濕通絡(luò)，處方：川斷15 g，狗脊15 g，牛膝15 g，山茱萸15 g，骨碎補(bǔ)25 g，威靈仙15 g，雞血藤15 g，防己15 g，伸筋草15 g，絲瓜絡(luò)15 g，熟地30 g，白芍30 g。3劑，水煎服，早晚溫服，并口服血栓通膠囊活血化瘀。

中西醫(yī)結(jié)合治療3 d后，病人腹部及雙下肢肌肉顫動(dòng)頻率及幅度下降，肢體乏力、汗出及皮膚瘙癢改善，納差，眠差，脈弦略滑，舌暗苔稍膩，考慮證屬脾虛濕盛，治以溫陽健脾、利水痛絡(luò)。處方：陳皮10 g，法半夏9 g，茯苓30 g，萆薢10 g，澤蘭12 g，佩蘭12 g，路路通15 g，川芎12 g，防己10 g，木瓜20 g，牛膝30 g。3劑，水煎服，早晚溫服。中醫(yī)外治法予益氣活血通絡(luò)洗劑泡腳，中成藥予七葉神安片口服鎮(zhèn)靜安神。

治療1周后病人癥狀緩解，腹部肌肉顫搐消失，下肢肌肉顫搐頻率及幅度較前均明顯好轉(zhuǎn)，納眠可，無多汗及皮膚瘙癢，調(diào)整方藥如下：陳皮10 g，法半夏9 g，茯苓30 g，天竺黃6 g，生黃芪20 g，桑寄生30 g，路路通15 g，川芎12 g，伸筋草30 g，木瓜20 g，牛膝20 g ，浙貝母12 g，雞血藤20 g，大腹皮15 g，檳榔10 g，細(xì)辛3 g，枳殼9 g，柴胡9 g。7劑，水煎服，早晚溫服。

治療2周時(shí)病人腹部與左下肢已無肌肉顫搐，右下肢有間斷肌肉顫搐，雙下肢稍有乏力感，納可眠安，體重稍有回升。查體：下肢肌腱反射減弱，雙下肢肌肉肥大，四肢肌力5級(jí)，肌張力不高。整體好轉(zhuǎn)而出院。

3 討 論

本例病人發(fā)病較急，持續(xù)不緩解，以腹部、雙腓腸肌、股四頭肌的肌肉顫搐為主要表現(xiàn)，查體見腱反射減弱，病理征陰性，定位在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元通路。伴有多汗，肌電圖見靜息狀態(tài)下的群放電位，考慮為神經(jīng)性肌強(qiáng)直。本病需與先天性肌強(qiáng)直癥及僵人綜合征鑒別，先天性肌強(qiáng)直癥一般無肌顫，叩擊有肌球，僵入綜合征病人入睡后肌肉顫動(dòng)消失，地西泮治療有效，均與本例不符，故不難鑒別。本例病人近期體重減輕，雖腫瘤標(biāo)志物和胸腹頭顱CT均未找到腫瘤存在證據(jù)，但仍不能輕易排除之。

本例病人單用卡馬西平治療時(shí)收效不明顯，依據(jù)既往病例報(bào)道可聯(lián)合激素治療，?？稍?個(gè)月左右控制癥狀[13]，本例病人對(duì)激素可能的副作用有所顧慮，故采取中西醫(yī)結(jié)合治療，其平素納差食少，近期體重迅速減輕，汗多而無發(fā)熱，雙下肢及腹部肌肉顫搐，乏力，活動(dòng)后覺肌肉僵硬不舒，考慮為脾腎陽虛、水濕內(nèi)停證，而漸至右下肢皮膚麻木疼痛，為有瘀血內(nèi)生。故通觀整個(gè)治療過程，以溫陽利水、除濕通絡(luò)之法，收效滿意。

溫陽利水之法治療顫證，古代已有相關(guān)論述，如醫(yī)圣張仲景就提出：病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之?！秱摗分杏姓嫖錅C條文道：“太陽病發(fā)熱，汗出不解……頭眩，身瞤動(dòng)，振振欲擗地者，真武湯主之”，苓桂術(shù)甘湯證條文“發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為振振搖”，即是采取溫腎陽、振脾陽而利水的方法，陽氣回復(fù)，樞機(jī)得利，水濕自去。現(xiàn)代醫(yī)家也有運(yùn)用真武湯治療帕金森綜合征、特發(fā)性震顫、痛性痙攣、良性肌束顫動(dòng)等證屬陽虛水泛者，收獲良效[14-15]，為神經(jīng)性肌強(qiáng)直的治療提供了思路。劉元臣等[16]報(bào)道了運(yùn)用地黃飲子加減，以熟地、山萸肉、仙靈脾、黃芪為君藥，溫陽益腎，治療神經(jīng)性肌強(qiáng)直收效滿意。另外，諸濕腫滿，皆屬于脾，病人下肢沉重?zé)o力，雙側(cè)腓腸肌肥大，又須健脾除濕。由于腎陽為一身諸陽之本，常宜先補(bǔ)腎陽。

故本病例先以狗脊、川斷、熟地、山萸肉、牛膝、骨碎補(bǔ)等溫腎益精，佐以利水活血通絡(luò)之品，如防己、雞血藤、威靈仙等，一方面使經(jīng)絡(luò)得通，另一方面使補(bǔ)而不滯。腎陽得補(bǔ)，則脾陽有源，如釜底有薪。然濕邪困脾，故繼以二陳湯加減化濕除痰，最后標(biāo)本同治，益腎運(yùn)脾，除濕通絡(luò)并用，并以柴胡、枳殼、大腹皮等加強(qiáng)行氣，配合活血通絡(luò)?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，仙靈脾水提取物對(duì)大鼠腓腸肌蛋白組學(xué)有所改變，主要通過骨骼肌能量代謝、參與肌細(xì)胞凋亡和生成、調(diào)控肌肉收縮和舒張過程等途徑實(shí)現(xiàn)，如熱休克蛋白β1表達(dá)量上調(diào)，從而發(fā)揮對(duì)肌肉損傷的修復(fù)作用[17]。

神經(jīng)性肌強(qiáng)直是一種罕見的鉀離子通道疾病，本例病人在卡馬西平治療效果不佳時(shí)采取中西醫(yī)結(jié)合治療，于2周內(nèi)控制癥狀，且無明顯副作用，為此類罕見病的臨床治療提供了思路。高利教授認(rèn)為本病病機(jī)之本為肝脾腎不足，標(biāo)為風(fēng)痰水濕瘀血內(nèi)阻經(jīng)絡(luò)，臨證較多變化，治療宜標(biāo)本兼顧，并發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特色，在治療過程中根據(jù)病人實(shí)際情況靈活選用健脾除濕、溫陽利水、活血通絡(luò)等法，可獲得良效。