王 楠，李夢(mèng)龍，趙淑華*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長(zhǎng)春130041；2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，北京100069)

1 臨床資料

患者，女，70歲，主因間斷發(fā)熱5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變5天于2019年7月入院?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，已絕經(jīng)26年。孕4產(chǎn)2，陰道分娩2女嬰，人工流產(chǎn)1次，葡萄胎1次。無血液病既往史。近半年體重減輕5 kg。5個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，常于下午出現(xiàn)，體溫最高達(dá)38.2℃，上午及傍晚體溫降至正常?；颊哂谌朐呵?天就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為宮腔積膿，引流出宮腔內(nèi)膿液的同時(shí)加用抗生素治療，發(fā)熱癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。行刮宮術(shù)送病理考慮為惡性腫瘤，遂至我院行手術(shù)治療，乳酸脫氫酶：698U/L。開腹行廣泛子宮切除術(shù)，雙側(cè)附件切除術(shù)，盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，大網(wǎng)膜切除術(shù)。術(shù)后病理：子宮：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，浸潤(rùn)肌壁全層，脈管內(nèi)見腫瘤浸潤(rùn)，累及宮頸管間質(zhì)，右側(cè)附件見腫瘤浸潤(rùn)，左側(cè)盆腔淋巴結(jié)(1/8)見腫瘤轉(zhuǎn)移，余未見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化染色結(jié)果： Ki67(陽性率90%)、Bcl-2(陽性率40%)、Bcl-6(-)、MYC定量(陽性率40%)、MUM1(-)。術(shù)后于血液內(nèi)科行化學(xué)治療，一般狀態(tài)較差，第1周期給予R+mini-CHOP化療方案(利妥昔單抗+1/2-1/3標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP)，第2周期給予R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)，同時(shí)采用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，本次化療8天后出現(xiàn)4級(jí)粒細(xì)胞缺乏伴有高熱、腹瀉，血培養(yǎng)顯示有肺炎克雷伯菌生長(zhǎng)，經(jīng)抗感染、糾正骨髓抑制好轉(zhuǎn)后采用利妥昔單抗進(jìn)行第3次化療，第4-8次化療方案均為R2方案(利妥昔單抗+來那度胺)?，F(xiàn)患者一般情況尚可。

2 討論

非霍奇金淋巴瘤是一種起源于淋巴結(jié)或其他部位淋巴組織的惡性腫瘤，其中以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤這一組織學(xué)類型最多見，占全部非霍奇金淋巴瘤的40%[1]。原發(fā)于女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤十分罕見，占全部結(jié)外淋巴瘤的0.2%-1.1%[2]，基本均以單個(gè)病例和小的病例系列的形式報(bào)告。據(jù)報(bào)道，原發(fā)于女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤最常見部位是卵巢(37%)，宮頸(21.4%)和子宮(16.5%)，最常見的組織學(xué)類型仍是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[3]。原發(fā)于子宮的非霍奇金淋巴瘤僅占子宮惡性腫瘤的0.05%[4]。子宮原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤多發(fā)生于絕經(jīng)后女性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道流血或排液，也有部分表現(xiàn)為腹痛、盆腔包塊，常被誤診為子宮內(nèi)膜癌進(jìn)而收入院行手術(shù)治療，病理回報(bào)確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。本例主要表現(xiàn)為子宮積膿，既往無血液疾病病史，術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，骨髓穿刺與活檢結(jié)果未見明顯異常，可以確定為子宮是原發(fā)部位，目前淋巴瘤的臨床分期仍采用1970年的Ann Arbor分期系統(tǒng)，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官廣泛受累即為IV期，并且根據(jù)有無全身癥狀，分為A、B兩組，本例患者主要受累器官是子宮，并且間斷發(fā)熱5個(gè)月左右，體溫>38℃，根據(jù)淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，可以診斷為Ⅳ期B組。

目前對(duì)于子宮原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大部分學(xué)者推薦全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后行R-CHOP方案化療。利妥昔單抗是一種單克隆抗體，用于CD20(+)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，利妥昔單抗可以降低神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，明顯延長(zhǎng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的總體生存期。中國(guó)一項(xiàng)有關(guān)老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)CHOP化療方案相比，增加利妥昔單抗的患者5年總生存率大大提高(63.1% vs 37.1%，P<0.001)[5]。來那度胺是一種新型免疫調(diào)節(jié)藥物，有抑制血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等抗腫瘤作用，適用于不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療方案，有多種合并癥者的老年晚期患者，來那度胺與利妥昔單抗聯(lián)合化療毒性較低，耐受性較高。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后取決于多種因素。原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤涉及罕見的結(jié)外器官，如子宮，則預(yù)后較差[6]。中國(guó)一項(xiàng)對(duì)42例生殖系統(tǒng)原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，乳酸脫氫酶水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。Hans等[8]提出以CD10，Bcl-6，mum-1這3個(gè)標(biāo)志物將彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分為生發(fā)中心亞型(GCB)和非生發(fā)中心亞型(non-GCB)。非生發(fā)中心亞型預(yù)后更差。Ki67是與細(xì)胞增殖有關(guān)的抗原，Ki67陽性率較高表明腫瘤增殖活躍，預(yù)后較差，B組癥狀出現(xiàn)也與預(yù)后不良相關(guān)。國(guó)際上廣泛采用IPI評(píng)分對(duì)淋巴瘤患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，包含5個(gè)危險(xiǎn)因素(年齡、體力狀況ECOG評(píng)分、疾病分期、結(jié)外浸潤(rùn)和LDH)，本例患者的IPI得分為4分，高危。結(jié)合患者的免疫組化結(jié)果：CD10(-)，Bcl-6(-)，mum-1(-)，為非生發(fā)中心亞型，伴隨Ki67陽性率90%并且存在B組癥狀，均提示預(yù)后不良。

綜上所述，子宮原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率極低，多數(shù)患者常被診斷為婦科惡性腫瘤行全面分期手術(shù)后，經(jīng)病理檢查和免疫組織化學(xué)方法確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以CHOP為基礎(chǔ)的化療方案中添加利妥昔單抗可以延長(zhǎng)患者總生存期，本病患者預(yù)后較差。應(yīng)建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫開展臨床研究，探索最佳治療方案，提高患者生存率。