汪志雄，楊思遠(yuǎn)

主動(dòng)脈瓣狹窄是最常見(jiàn)的心臟瓣膜疾病之一，病因既有先天因素如二葉瓣、單葉瓣等，也有后天因素如感染、風(fēng)濕性、退行性鈣化等[1]。主動(dòng)脈瓣狹窄是一種進(jìn)展性疾病，患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在50～59歲的人群中患病率平均為0.2%，在80～89歲的人群中患病率增長(zhǎng)到9.8%[2]。病人早期通常無(wú)癥狀，當(dāng)出現(xiàn)癥狀后，預(yù)后通常不好[3]。外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement，SAVR)是傳統(tǒng)的治療方法，但在外科手術(shù)高危風(fēng)險(xiǎn)的病人中，有很多無(wú)法行外科換瓣手術(shù)，對(duì)于這類病人可考慮行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)。全世界第1例TAVR由Alan Cribier等在2002年完成[4]。隨后PARTNER等大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及觀察性研究已證明了TAVR在外科手術(shù)高危病人中與SAVR相比，在臨床結(jié)果方面的非劣性[5]。隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，瓣膜和輸送系統(tǒng)技術(shù)的進(jìn)展，TAVR在減少術(shù)后并發(fā)癥和改善病人預(yù)后方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，適應(yīng)證范圍也越來(lái)越廣。本研究旨在對(duì)TAVR的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TAVR現(xiàn)狀

1.1 TAVR入路 經(jīng)股動(dòng)脈入路創(chuàng)傷小，是目前使用最廣泛的入路方法，目前各指南均推薦其為首選入路[6]。但有約20%的病人因?yàn)閲?yán)重的血管鈣化、扭曲和血管手術(shù)等原因，不適合經(jīng)股動(dòng)脈入路，需選擇其他入路[7]。對(duì)于這類病人，可以選擇經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈、經(jīng)主動(dòng)脈和經(jīng)心尖等入路。經(jīng)心尖入路是順行植入路徑，較短的路徑為術(shù)者提供了理想的植入角度和更高的控制精度，而經(jīng)心尖入路通路主要的并發(fā)癥包括左心室尖部不完全閉合導(dǎo)致心包填塞、左心室假性動(dòng)脈瘤等[8]。經(jīng)主動(dòng)脈入路是放置瓣膜最直接的路徑，有避免穿過(guò)主動(dòng)脈弓和心肌損傷的優(yōu)點(diǎn)。在處理并發(fā)癥方面更有效，因?yàn)榭梢钥焖俎D(zhuǎn)換進(jìn)行胸骨切開(kāi)術(shù)[9]。經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈入路不需要開(kāi)胸，通常沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化性鈣化和明顯彎曲的問(wèn)題，穿刺部位與主動(dòng)脈之間的距離較短，利于操作。但與股動(dòng)脈相比，鎖骨下動(dòng)脈的直徑更小，更容易損傷血管[10]。有Meta分析研究結(jié)果表明，非股動(dòng)脈入路與經(jīng)股動(dòng)脈入路術(shù)后的臨床結(jié)果接近，對(duì)于不適合進(jìn)行股動(dòng)脈入路的病人，非股動(dòng)脈入路是安全可行的選擇[11]。

1.2 TAVR并發(fā)癥 近年來(lái)，TAVR的并發(fā)癥發(fā)生率雖然有所降低，但仍然相對(duì)較高，嚴(yán)重影響病人預(yù)后，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并且處理這些并發(fā)癥很重要。傳導(dǎo)阻滯、瓣周漏、血管并發(fā)癥、腦卒中是TAVR術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。TAVR術(shù)后傳導(dǎo)障礙發(fā)生率高，主要原因在于主動(dòng)脈瓣與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)解剖關(guān)系密切，瓣膜的擴(kuò)張可能引起房室結(jié)和束支的外在壓迫[12]。選擇大小適合的瓣膜、準(zhǔn)確放置瓣膜等，可以減少術(shù)后出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙[13]。TAVR術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率高，中重度瓣周漏與瓣膜置入不理想、置入瓣膜過(guò)小或主動(dòng)脈根部鈣化缺乏相關(guān)[14]。新型經(jīng)導(dǎo)管瓣膜通過(guò)不斷改進(jìn)，更精確地定位，減少了瓣周漏的發(fā)生[15]。血管并發(fā)癥是常見(jiàn)的并發(fā)癥，術(shù)前影像學(xué)檢查評(píng)估血管入徑及仔細(xì)篩選血管通路非常重要。隨著輸送系統(tǒng)的內(nèi)徑不斷縮小，可降低血管并發(fā)癥的發(fā)生率[16]。腦卒中也是影響病人預(yù)后的重要并發(fā)癥之一，可發(fā)生在術(shù)中或術(shù)后，預(yù)示結(jié)果不良，死亡率增加3～9倍[17]。研究表明，TAVR術(shù)中腦部保護(hù)裝置的應(yīng)用可降低腦卒中發(fā)生率[18]。腦保護(hù)裝置的使用仍需要進(jìn)一步研究，以確定其在TAVR中的療效和潛在的長(zhǎng)期作用。

1.3 TAVR術(shù)后抗血栓 TAVR術(shù)后發(fā)生缺血或出血性并發(fā)癥仍然很多。2017年，歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)(ESC)指南建議使用雙聯(lián)抗血小板，即氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療3～6個(gè)月后，終身單抗血小板治療的方案[6]。目前對(duì)于TAVR術(shù)后抗血栓的最佳方案仍存在爭(zhēng)議，缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。一項(xiàng)對(duì)TAVR后單用阿司匹林和雙聯(lián)抗血小板進(jìn)行比較的前瞻性非隨機(jī)研究的結(jié)果表明，單純使用阿司匹林在急性冠脈綜合征或腦卒中發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且單用阿司匹林減少了重大出血的發(fā)生率[19]。國(guó)外研究表明口服抗凝藥是預(yù)防早期生物瓣膜功能障礙的一種方法，而且對(duì)于具有抗凝治療適應(yīng)證的TAVR病人，如有心房顫動(dòng)、早期瓣膜血栓形成，口服抗凝藥是必要的[20]。POPular-TAVI研究結(jié)果表明，具有長(zhǎng)期抗凝指證的病人接受TAVR治療后，與口服抗凝藥聯(lián)合3個(gè)月氯吡格雷相比，單純口服抗凝藥可減少所有出血事件的發(fā)生，在主要不良缺血性事件的發(fā)生方面也無(wú)明顯區(qū)別[21]。

2 TAVR進(jìn)展

2.1 外科中危主動(dòng)脈瓣重度狹窄 在2016年完成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) PARTENER 2A研究中，2 032例外科手術(shù)中危主動(dòng)脈瓣重度狹窄病人[美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(STS)評(píng)分平均為5.8%]，隨機(jī)接受TAVR或SAVR，隨訪結(jié)果表明，兩組病人復(fù)合終點(diǎn)(2年的全因死亡或致殘性腦卒中)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且經(jīng)股動(dòng)脈入路的TAVR組上述終點(diǎn)事件發(fā)生率低于SAVR組(16.3%與20.0%，P=0.04)，SAVR組急性腎損傷率(6.2%與3.8%，P=0.02)、新發(fā)心房顫動(dòng)率(27.3%與11.3%，P<0.001)和危及生命或致殘出血率(47.0%與17.3%，P<0.001)均高于TAVR組，TAVR組血管并發(fā)癥發(fā)生率高于SAVR組(8.6%與5.5%，P=0.006)[22]。2017年SURTAVI研究納入了1 660例中危病人(平均STS評(píng)分為4.5%)，結(jié)果表明，TAVR組與SAVR組主要終點(diǎn)(2年的全因死亡或致殘性腦卒中)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.6%與14.0%，P>0.05)，SAVR組急性腎損傷(4.4%與1.7%)、新發(fā)心房顫動(dòng)(43.4%與12.9%)和輸血需求(41.1%與12.5%)的發(fā)生率均高于TAVR組(P均<0.05)；TAVR組瓣周漏的發(fā)生率(5.3%與0.6%)和起搏器植入率(25.9%與6.6%)均高于SAVR組(P均<0.05)[23]。2017年ESC指南已將中危主動(dòng)脈瓣重度狹窄病人行經(jīng)股動(dòng)脈入路TAVR作為Ⅰ類推薦[6]。

2.2 外科低危主動(dòng)脈瓣重度狹窄 2015 年公布的NOTION研究在北歐的3個(gè)中心隨機(jī)抽取了280例外科低危主動(dòng)脈瓣重度狹窄病人，1年的隨訪結(jié)果顯示TAVR組和SAVR組復(fù)合終點(diǎn)事件(全因死亡、致殘性腦卒中、心肌梗死)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.1%與16.3%，P=0.43)[24]。2019年NOTION研究隨訪結(jié)果表明，在TAVR術(shù)后5年與SAVR復(fù)合終點(diǎn)事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(38.0%與36.3%，P=0.86)，但TAVR術(shù)后瓣膜反流及起搏器植入率增高[25]。Medtronic低風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)研究將1 403例病人隨機(jī)分為TAVR組及SAVR組，其中，TAVR組725例，SAVR組 678例，病人的平均年齡為74歲，STS中位數(shù)為1.9%。在接受TAVR的病人中，3.6%的病人使用了CoreValve瓣膜，74.1%的病人使用Evolut R瓣膜，22.3%的病人使用Evolut PRO瓣膜；TAVR組和SAVR組在主要安全性、有效性終點(diǎn)(24個(gè)月全因死亡率或致殘性腦卒中率)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.3%與6.7%，P>0.05)；在次要終點(diǎn)中，TAVR組30 d的全因死亡率或致殘性腦卒中發(fā)生率低于SAVR組(0.8%與2.6%)，出血并發(fā)癥(2.4%與7.5%)、急性腎損傷(0.9 %與2.8%)和心房顫動(dòng)(7.7%與35.4%)發(fā)生率均低于SAVR組(P均<0.05)，中度、重度瓣膜旁反流發(fā)生率(3.5%與0.6%，P<0.05)和起搏器植入率(17.4%與6.1%，P<0.05)均較高[26]。2019年P(guān)ARTENER 3研究公布了隨訪結(jié)果，該研究將嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低的病人隨機(jī)分為兩組，496例病人接受TAVR治療，454例病人接受SAVR治療，主要終點(diǎn)為1年的全因死亡、腦卒中或再住院發(fā)生率。隨訪結(jié)果表明，TAVR組主要終點(diǎn)發(fā)生率低于SAVR組(8.5%與15.1%)，兩組主要血管并發(fā)癥、起搏器植入、中度或嚴(yán)重的瓣膜反流情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[27]。這些研究都說(shuō)明TAVR應(yīng)用于外科低危主動(dòng)脈瓣重度狹窄病人中前景較好。

2.3 二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄 二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄是常見(jiàn)的先天性心臟疾病，在人群中的發(fā)病率為0.5%～2.0%[28]。二葉式主動(dòng)脈瓣環(huán)呈橢圓形，且通常伴有主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈擴(kuò)張[29]。特殊的解剖結(jié)構(gòu)使得TAVR的定位和錨定比典型的三葉瓣主動(dòng)脈瓣更困難，術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率較高[30]。二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄通常被大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)排除在外，目前有關(guān)TAVR在二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄病人中臨床效果的研究較少。近年來(lái)，一些研究報(bào)道了TAVR在二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄中的可行性和有效性。Yoon等[31]通過(guò)比較多中心TAVR術(shù)后二葉瓣和三葉瓣病人的臨床效果，結(jié)果表明，與三葉瓣主動(dòng)脈瓣病人相比，二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄病人更常轉(zhuǎn)行外科置換手術(shù)(2.0%與0.2%，P=0.006)和較低的設(shè)備成功率(85.3%與91.4%，P=0.002)；但是在使用新一代瓣膜的病人中，二葉瓣和三葉瓣之間2年的全因死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.2%與19.4%，P=0.28)。有研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了TAVR治療1 332例二葉瓣病人和3 610例三葉瓣病人的臨床效果，二葉瓣病人與三葉瓣病人相比，30 d死亡率(4.8%與6.6%，P=0.410)、1年死亡率(13.1%與15.8%，P=0.750)、血管并發(fā)癥(3.7%與5.3%，P=0.050)、起搏器植入率(17.2%與23.4%，P=0.318)均較低；二葉瓣病人術(shù)后中重度至重度瓣周漏發(fā)生率更高(8.8%與4.2%，P=0.050)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三葉瓣病人的器械成功率更高(87.0%與93.5%，P=0.003)?？紤]到二葉瓣在年輕人群中的發(fā)病率較高，將TAVR應(yīng)用到該群體還需要更長(zhǎng)期的耐久性數(shù)據(jù)和隨機(jī)試驗(yàn)[32]。

2.4 單純主動(dòng)脈瓣反流 單純主動(dòng)脈瓣反流通常是因?yàn)榘耆~退化或功能不全，主動(dòng)脈根部擴(kuò)張伴主動(dòng)脈瓣環(huán)擴(kuò)大，或者兩者都有[33]，其特殊的解剖學(xué)和病理生理學(xué)特征對(duì)TAVR提出了特別的挑戰(zhàn)。在行TAVR的單純主動(dòng)脈瓣反流病人中，鈣化組織的缺乏可能使植入的瓣膜附著不穩(wěn)定，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)錯(cuò)位或瓣周漏[34]。最近的一些研究報(bào)道了新型設(shè)備在治療單純主動(dòng)脈瓣反流方面的良好效果。Haddad等[35]對(duì)12項(xiàng)研究共計(jì)638例TAVR治療主動(dòng)脈瓣反流病人的效果進(jìn)行了Meta分析，第二代瓣膜與第一代瓣膜相比，短期效果更好，30 d全因死亡率(7%與15%，P=0.059)更低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；設(shè)備成功率(92%與68%，P=0.001)更高。Yoon等[36]運(yùn)用Meta分析的方法分析了331例嚴(yán)重單純主動(dòng)脈瓣反流病人，其中119例(36.0%)病人使用早期設(shè)備，212例(64.0%)病人使用新型設(shè)備；與早期設(shè)備相比，新型設(shè)備的設(shè)備成功率明顯提高(81.1%與61.3%，P<0.001)，術(shù)后再次置換瓣膜率(12.7%與24.4%，P=0.007)和中重度反流率(4.2%與18.8%，P<0.001)均比早期設(shè)備低。盡管目前已有TAVR在單純主動(dòng)脈瓣反流的可行性研究報(bào)道，但還需要更多的研究和更長(zhǎng)的隨訪結(jié)果才能將TAVR的絕對(duì)適應(yīng)證擴(kuò)展到單純主動(dòng)脈瓣反流。

2.5 外科手術(shù)后生物瓣膜退化 SAVR術(shù)后的生物瓣退化通常出現(xiàn)在術(shù)后5～10年[37]。再次行SAVR是治療此類病人的金標(biāo)準(zhǔn)。但此時(shí)的病人往往因高齡等問(wèn)題，而無(wú)法再次行外科手術(shù)治療。目前的研究表明TAVR可以作為外科術(shù)后瓣膜退化的治療方案，即瓣中瓣經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(ViV-TAVR)。Webb等[38]分析了PARTNER 2試驗(yàn)中365例衰敗外科生物瓣的病人接受ViV-TAVR手術(shù)后的臨床結(jié)果，3年全因死亡率為32.7%，有1.9%的病人需要重新行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，中度至重度主動(dòng)脈瓣反流從ViV-TAVR前的45.1%降低到2.5%，左室射血分?jǐn)?shù)從50.7%增加到54.7%，結(jié)果表明，在3年的隨訪中，ViV-TAVR病人術(shù)后的生存率、血流動(dòng)力學(xué)都得到了較好改善。CoreValve U.S.擴(kuò)展研究納入了233例不適合再手術(shù)的有癥狀的外科術(shù)后生物瓣膜退化病人，其中225例病人手術(shù)成功，30 d全因死亡率為2.2%，1年全因死亡率為14.6%，30 d腦卒中率為0.4%，1年腦卒中率為1.8%，30 d中度主動(dòng)脈瓣反流率為3.5%，1年中度主動(dòng)脈瓣反流率為7.4%，無(wú)嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣反流發(fā)生，30 d永久性起搏器植入率為8.1%，1年永久性起搏器植入率為11.0%。結(jié)果表明生物瓣膜退化病人在TAVR術(shù)后有較低的1年死亡率和腦卒中率、較低的中度主動(dòng)脈瓣反流率，無(wú)嚴(yán)重殘余主動(dòng)脈瓣反流[39]。Tuzcu等[40]將1 150例行ViV-TAVR的病人和2 259例行TAVR的病人進(jìn)行比較，術(shù)后ViV-TAVR組30 d死亡率、1年死亡率、心力衰竭率、中度或重度主動(dòng)脈瓣反流率均低于TAVR組。

2.6 合并冠心病 在接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)的病人中，冠心病的患病率高，合并冠心病的病人通常年齡更大，共病也更多。國(guó)外研究表明，已有冠心病病人發(fā)生缺血性事件、主要不良心血管事件和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)更高[41]。當(dāng)前的指南建議在主動(dòng)脈瓣置換術(shù)時(shí)聯(lián)合行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)[6]。SURTAVI試驗(yàn)在2012年6月—2016年6月從87個(gè)中心招募了重度主動(dòng)脈瓣狹窄的中危病人，根據(jù)血管重建的需要對(duì)病人進(jìn)行分層，然后隨機(jī)分配進(jìn)行TAVR或SAVR，TAVR組中被分配血運(yùn)重建的病人進(jìn)行了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)，SAVR組中的病人進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)，在1 660例接受主動(dòng)脈瓣置換的病人中，有332例(20%)被分配了血運(yùn)重建；隨機(jī)分配治療后，共有169例行PCI的TAVR病人，163例行CABG的SAVR病人，TAVR與PCI組和SAVR與CABG組之間主要終點(diǎn)(2年時(shí)全因死亡或腦卒中致殘)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.0%與14.0%，P=0.62)[42]。目前對(duì)于PCI最合適的時(shí)機(jī)仍未確定，國(guó)外研究表明，對(duì)于伴有嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄和冠心病的病人，分期PCI和同期PCI同樣安全；與同期PCI相比，分期PCI可以降低病人發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的病人，聯(lián)合PCI對(duì)病人預(yù)后有利[43]。尚需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定治療伴有顯著冠狀動(dòng)脈疾病病人的最佳治療方案。

2.7 合并腎功能不全 重度主動(dòng)脈瓣狹窄的高齡病人常合并慢性腎臟疾病。研究表明，合并慢性腎臟疾病的病人TAVR的預(yù)后較差[44]。而急性腎損傷是TAVR后的常見(jiàn)并發(fā)癥，并且與短期和長(zhǎng)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[45]。因此，積極避免圍術(shù)期急性腎損傷的發(fā)生對(duì)TAVR術(shù)后至關(guān)重要。為了減少急性腎損傷的發(fā)生，手術(shù)過(guò)程中減少低灌注時(shí)間、減少對(duì)比劑的使用、避免和停止同時(shí)使用腎毒性藥物非常重要[46]。新的技術(shù)，如RenalGuard系統(tǒng)，通過(guò)管理靜脈輸液，配合使用呋塞米誘導(dǎo)利尿，可以減少TAVR病人急性腎損傷的發(fā)生[47]。在將這些方法納入治療標(biāo)準(zhǔn)之前，還需進(jìn)行大型研究來(lái)驗(yàn)證。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)技術(shù)的提高和設(shè)備技術(shù)的發(fā)展，TAVR的適應(yīng)證已經(jīng)逐步擴(kuò)大至外科中低風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)脈瓣狹窄、二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣反流及術(shù)后生物瓣膜退化的病人，而在合并冠心病、合并腎功能不全病人中的應(yīng)用以及術(shù)后抗血栓的方案等方面仍存在爭(zhēng)議。相信目前正在進(jìn)行和即將進(jìn)行的大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)將在這些方面提供更明確的證據(jù)，TAVR也將會(huì)更好地幫助主動(dòng)脈瓣疾病病人。