鄧艷萍，史勝楠，吳小平，王培利

室性期前收縮(premature ventricular contraction，PVC)指正常心臟起搏前異常電活動(dòng)導(dǎo)致心室肌除極，是最常見的一種室性心律失常，室性心律失常導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)逐年上升[1]。室性期前收縮的發(fā)病群體也較為廣泛，健康人群或心臟病病人均有發(fā)病，普通人群的發(fā)病率為1%～4%，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，在超過75歲的人群中，其發(fā)病率高達(dá)69%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，室性期前收縮會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)改變，甚至?xí)绊懶呐K的正常結(jié)構(gòu)及功能，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)心功能不全和心室顫動(dòng)、心臟性猝死等惡性事件[2-4]。研究顯示，室性期前收縮或室性心動(dòng)過速在心力衰竭病人中廣泛出現(xiàn)，且其發(fā)作次數(shù)增加會(huì)加速心力衰竭的進(jìn)展，不僅如此，室性期前收縮還會(huì)影響心力衰竭病人的預(yù)后[5-7]。目前臨床對(duì)室性期前收縮的治療多采用心率控制、藥物節(jié)律控制、導(dǎo)管射頻消融等手段，但長(zhǎng)期藥物維持治療可能存在毒副反應(yīng)、手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較高、應(yīng)用范圍受限等弊端[8-9]，抗心律失常藥物的療效因副作用而受限，短期療效也受到現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的質(zhì)疑[10]。室性期前收縮屬中醫(yī)學(xué)“心悸”范疇。對(duì)于心悸的認(rèn)識(shí)，古代醫(yī)家各抒己見，在治療方面也積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。黃連溫膽湯為治療心悸痰火擾心型的首選方，本研究全面檢索了黃連溫膽湯相關(guān)研究并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療室性期前收縮提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 黃連溫膽湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療室性期前收縮的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.3 研究對(duì)象 西醫(yī)室性期前收縮的診斷符合《室性心律失常中國(guó)專家共識(shí)》[2]；中醫(yī)心悸的診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]。

1.1.4 干預(yù)措施 對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療，包括美托洛爾、普羅帕酮、胺碘酮等；試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連溫膽湯。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：室性期前收縮療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果恢復(fù)正?；蚴倚云谇笆湛s次數(shù)減少90%以上，胸悶、心悸臨床癥狀消失或明顯改善為顯效；室性期前收縮次數(shù)減少50%～90%，胸悶、心悸等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)為有效；室性期前收縮次數(shù)減少<50%或無明顯變化，胸悶、心悸等臨床癥狀無變化為無效。次要結(jié)局指標(biāo)：①臨床癥狀療效。治愈為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀在治療后消失或基本消失，治療后癥候積分減少率≥90%；顯效為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀較治療前明顯改善，治療后癥候積分減少率70%～<90%；有效為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀經(jīng)治療后有所好轉(zhuǎn)，治療后癥候積分減少率30%～<70%；無效為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀經(jīng)治療后未見明顯的變化，甚至加重，治療后癥候積分減少率<30%。②24 h室性期前收縮次數(shù)。③中醫(yī)證候積分。④不良反應(yīng)。納入研究至少應(yīng)包括以上5項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中的1項(xiàng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表、內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)；②統(tǒng)計(jì)方法表述不恰當(dāng)，無法獲取全文的文獻(xiàn)；③樣本量≤10例；④試驗(yàn)中服用其他中藥或使用其他中醫(yī)操作輔助治療；⑤無法提取關(guān)鍵數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑥個(gè)案經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究文獻(xiàn)和非RCT。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略及篩選 全面檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、the Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集1990年1月—2021年1月發(fā)表的黃連溫膽湯治療室性期前收縮的RCT，中文檢索詞為“黃連溫膽湯”“室性早搏”“室性期前收縮”“隨機(jī)對(duì)照”等，英文檢索詞為“premature ventricular contraction”“Huanglian Wendan Tang”“Huanglian Wendan Decoction ”等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的RCT風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生/隨機(jī)方法；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告；⑥其他偏倚。

1.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)的篩查工作，初篩將重復(fù)文獻(xiàn)剔除，復(fù)篩根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入后進(jìn)行核對(duì)及數(shù)據(jù)提取，如有異議交由第3方仲裁。提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。二分類變量的數(shù)據(jù)采用比值比(OR)作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)采用均方差(MD)作為效應(yīng)量，二者均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(CI)表示。當(dāng)I2<50%，P>0.1時(shí)，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%，P≤0.1時(shí)，表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析找出異質(zhì)性來源。納入研究大于10篇時(shí)繪制漏斗圖以檢驗(yàn)其發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)預(yù)先設(shè)定的檢索詞在相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，共獲得中文文獻(xiàn)55篇，英文文獻(xiàn)0篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得32篇文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要后排除經(jīng)驗(yàn)報(bào)道等文獻(xiàn)，閱讀全文復(fù)篩最終獲得13篇文獻(xiàn)[12-24]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共納入13項(xiàng)RCT，涉及946例病人，最大樣本量196例，最小樣本量42例；其中，試驗(yàn)組475例，對(duì)照組471例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共納入13項(xiàng)RCT，其中3篇[14，16，20]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，10篇文獻(xiàn)只提及隨機(jī)分組，未說明隨機(jī)方法。13篇文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分配方案隱藏和盲法，王冕等[15]研究中試驗(yàn)組2例脫落，其余研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整；其他偏倚來源均不清楚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 室性期前收縮療效 共12篇文獻(xiàn)[13-24]報(bào)道了室性期前收縮療效，涉及858例病人，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.61，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組總有效率較高[OR=3.63，95%CI(2.52，5.23)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組室性期前收縮總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床癥狀療效 共8篇文獻(xiàn)[13-14，18-19，21-24]報(bào)道了臨床癥狀療效，涉及472例病人，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.45，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組臨床癥狀總有效率較高[OR=7.30，95%CI(4.41，12.09)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床癥狀療效比較的Meta分析森林圖

2.4.3 24 h室性期前收縮次數(shù) 共10篇文獻(xiàn)[12-17，19，22-24]報(bào)道了24 h室性期前收縮次數(shù)，涉及644例病人，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組24 h室性期前收縮次數(shù)減少[MD=-408.55，95%CI(-733.21，-83.89)，P=0.01]。詳見圖5。通過對(duì)24 h室性期前收縮次數(shù)這一結(jié)局指標(biāo)采用逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。

圖5 兩組24 h室性期前收縮次數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候積分 共3篇文獻(xiàn)[13，15，23]報(bào)道了中醫(yī)證候積分，涉及164例病人，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分降低[MD=-5.53，95%CI(-10.90，-0.15)，P=0.04]。詳見圖6。通過逐一剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)李莉[23]的研究對(duì)結(jié)果影響較大，剔除該研究后異質(zhì)性明顯降低(P=0.17，I2=47%)，故異質(zhì)性來源于此項(xiàng)研究。

圖6 兩組中醫(yī)證候積分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 本次Meta分析納入的文獻(xiàn)中僅有2篇出現(xiàn)不良反應(yīng)(7例胃部不適、1例心動(dòng)過緩)，涉及156例病人，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.32，95%CI(0.06，1.62)，P=0.17]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 以室性期前收縮總有效率這一主要結(jié)局指標(biāo)制作漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖左右基本對(duì)稱，表示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。詳見圖8。

圖8 室性期前收縮療效的漏斗圖

3 討 論

室性期前收縮屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”的范疇，《內(nèi)經(jīng)》中有關(guān)于心悸的記載，如“心掣”“心下鼓”“心中檐檐”等，尚未出現(xiàn)“心悸”的病名，心悸的正式命名最早出現(xiàn)在東漢時(shí)期張仲景的《傷寒論》中。心悸的病因病機(jī)不外乎“虛”“實(shí)”，隨著生活水平的不斷提高，目前心悸的病因病機(jī)實(shí)證居多，嗜食肥甘厚味肥的飲食習(xí)慣，導(dǎo)致脾胃負(fù)擔(dān)增加，脾胃運(yùn)化失司、化濕生痰，痰濕蘊(yùn)而化火，上擾心神而發(fā)心悸。出自清代陸廷珍所著《六因條辨》的黃連溫膽湯作為清熱化痰、安神定悸之首選方，方劑組成主要有黃連、半夏、茯苓、陳皮、枳實(shí)、竹茹、炙甘草、生姜。黃連大苦大寒之品，清瀉心火，燥濕解毒；半夏燥濕化痰之良藥，更有消痞散結(jié)之功；二者共為君藥清熱化痰；竹茹、枳實(shí)行氣、滌痰、清熱，輔助君藥清熱化痰，佐以茯苓、陳皮，健脾燥濕、理氣化痰，生姜可溫脾、和胃，溫散行痰，最終以甘草調(diào)和諸藥，以達(dá)到清熱化痰之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分小檗堿類可以通過影響離子通路及有效不應(yīng)期等機(jī)制對(duì)各種病因引起的多種心律失常均有良好的治療效果，其能廣譜、有效地治療多種心律失常[25-28]，同時(shí)保護(hù)心肌細(xì)胞[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，半夏中有效成分生物堿可以緩解氯化鋇(BaCl2)及電刺激誘發(fā)的心律失常[30]。關(guān)于茯苓的研究發(fā)現(xiàn)，茯苓素對(duì)細(xì)胞中總?cè)姿嵯佘?ATP)酶和Na+-K+-ATP酶有一定的激活作用，能促進(jìn)機(jī)體水鈉代謝，改善心肌運(yùn)動(dòng)[31]。此外，甘草苷可以降低模型動(dòng)物的心率，甘草總黃酮能夠有效減少由哇巴因、氯仿、烏頭堿引起的心律失常[32]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)了黃連溫膽湯的主要成分均有抗心律失常作用。

社會(huì)的發(fā)展、人口老齡化的進(jìn)程都間接導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率逐年增加，室性期前收縮的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，有研究表明，室性期前收縮會(huì)導(dǎo)致心血管疾病病人的全因死亡率升高，所以有效預(yù)防和治療室性期前收縮是降低心血管疾病死亡率的一種重要手段[33-34]。本Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連溫膽湯，在提高室性期前收縮的總有效率、降低室性期前收縮發(fā)生次數(shù)、改善中醫(yī)證候方面較常規(guī)治療更有優(yōu)勢(shì)，安全性較高。

現(xiàn)有證據(jù)表明，聯(lián)合黃連溫膽湯治療室性期前收縮能夠有效緩解中醫(yī)證候、減少24 h室性期前收縮次數(shù)。但本研究有一定局限性：①本Meta分析納入文獻(xiàn)僅有3篇說明隨機(jī)方法，10篇未明確說明，且全部文獻(xiàn)均未提及盲法及分配隱藏；②本Meta分析納入研究的樣本量較??；③研究對(duì)象均為中國(guó)居民，有一定地域限制；④對(duì)照組治療藥物類別、劑量、療程存在一定的差異。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的影響，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。