楊斯涵 高 云

1.西南醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室，四川瀘州 646000

牙周炎（periodontitis，PD）是一種以牙菌斑為誘因的牙周組織慢性炎癥性疾病，以破壞牙周組織導(dǎo)致失牙為特征。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，近90%的人患有不同程度的牙周炎，牙周炎除了對口腔健康的損害，還嚴(yán)重危害全身健康。牙周炎患者長期存在慢性感染而被視為與心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病、神經(jīng)精神疾病、妊娠不良結(jié)局等全身慢性疾病有著密切關(guān)系。1989年，Mattila[1]的研究表明慢性口腔疾病可引起心肌梗死，這項(xiàng)研究是證明口腔疾病與其他系統(tǒng)疾病關(guān)系的新篇章。斯坦福大學(xué)Gaudilliere等[2]使用高度多重質(zhì)量流式細(xì)胞術(shù)免疫測定法進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，確定了慢性牙周炎患者的全身和細(xì)胞特異性免疫功能障礙，并可以通過局部治療牙周炎有效逆轉(zhuǎn)免疫功能障礙。預(yù)示牙周炎并不只是引起口腔病變，必須重視其對全身其他系統(tǒng)的影響。本文就牙周炎與全身慢性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 牙周炎與心腦血管系統(tǒng)疾病

2017年中國心血管病報(bào)告，我國心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，現(xiàn)患者約2.9億，CVD長期占城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位，嚴(yán)重危害著國民健康[3]。DeStefano等[4]學(xué)者在1993年首次發(fā)現(xiàn)牙周炎是誘發(fā)CVD的原因之一。目前，牙周炎的致病菌及代謝產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)被認(rèn)為是連接牙周疾病和CVD的重要因素。牙周致病引起的菌血癥、牙周致病菌及其毒力因子誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、以及氧化應(yīng)激則是關(guān)鍵的紐帶。

大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究充分說明了牙周炎與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)。有病例對照研究發(fā)現(xiàn)[5]，慢性牙周炎與急性心肌梗死之間的OR值為2.4（95%CI：1.1～5.2）。Chou等[6]在排除性別、高血壓、高脂血癥和糖尿病等因素后，發(fā)現(xiàn)重度牙周炎會(huì)明顯增加CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在年齡＞60歲的人群中更為顯著。瑞典一項(xiàng)長達(dá)26年的隊(duì)列研究[7]也證實(shí)，牙齦炎癥與腦卒中的發(fā)生明顯相關(guān)，在多元回歸分析中牙齦炎患者中風(fēng)的OR為2.20（95%CI：1.02～4.74）。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死[8]的梗死灶內(nèi)和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤[9]中都檢出牙齦卟啉單胞菌（Pg）等牙周致病菌。Meta分析[10]也發(fā)現(xiàn)牙周炎與下肢動(dòng)脈疾病和頸動(dòng)脈疾病的發(fā)病率顯著相關(guān)。

相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Widziolek等[11]通過對斑馬魚幼魚注射Pg，發(fā)現(xiàn)Pg能迅速損傷斑馬魚血管內(nèi)皮，最終導(dǎo)致心臟損傷和心包積水。牙周炎的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)[12]，牙周炎病原體將加重實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎，長期全身炎癥應(yīng)激的暴露可能會(huì)增加發(fā)生心肌肥大的風(fēng)險(xiǎn)。

已有大量實(shí)驗(yàn)證明對牙周組織的治療會(huì)導(dǎo)致CVD某些全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物或替代性標(biāo)記物的降低，但尚無明確證據(jù)表明其對動(dòng)脈粥樣硬化[13]（atherosclerosis，AS）和冠狀血管舒縮功能改善有影響。歐洲牙周病聯(lián)盟及美國牙周病學(xué)會(huì)也認(rèn)為[14]，牙周致病菌對心血管疾病的基本病理變化-AS形成的機(jī)制尚不足以下定論，仍有待進(jìn)一步研究。

2 牙周炎與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

糖尿病是一組以高血糖為特征的常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起。在我國主要為2型糖尿病，患病人數(shù)超過1.14億人，位居世界第一[15]。目前已認(rèn)為糖尿病是引起牙周炎的主要危險(xiǎn)因素，牙周炎的嚴(yán)重程度影響糖尿病患者的血糖控制和并發(fā)癥的發(fā)展。

流行病學(xué)研究[16]證實(shí)，糖尿病患者患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)較無糖尿病者高3倍。Demmer等[17]為期5年的涵蓋2型糖尿患者的大樣本研究結(jié)果表明，牙槽骨進(jìn)一步的附著喪失和牙喪失與血糖控制情況密切相關(guān)。與健康人相比，糖尿病患者的單核細(xì)胞表現(xiàn)出高炎癥表型，使得機(jī)體處于高炎癥狀態(tài)，具有更強(qiáng)的脂多糖誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在牙周炎的免疫炎癥反應(yīng)中Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）發(fā)揮著重要作用，其原因可能是牙齦上皮中TLR4的表達(dá)的改變，使牙周組織破壞[19]。另外，血糖控制情況影響核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，血糖控制不佳的糖尿病患者較血糖控制良好者的齦溝液中RANKL和RANKL/OPG比值升高，這在一定程度上解釋了糖尿病患者嚴(yán)重的牙槽骨吸收的原因[20]。

牙周炎引起機(jī)體炎癥介質(zhì)改變也對糖尿病有影響。其中關(guān)鍵細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6），這兩種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)急性期蛋白的生成，參與胰島素抵抗過程[21]。也有研究表明，抑制TNF-α能夠改善大鼠2型糖尿病的牙周破壞情況和糖耐量[22]。Quintero等[23]已經(jīng)證明，牙周治療也可以降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

3 牙周炎與腎臟疾病

2005年，學(xué)術(shù)界首次證明了牙周病與腎臟疾病具有相關(guān)性，有學(xué)者對5537名中年白人以及黑人進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎患者腎小球過濾功能降低是非牙周炎患者的2倍?；谀壳按罅垦芯拷Y(jié)果，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同牙周炎與腎病有相關(guān)性。一項(xiàng)對463例患者進(jìn)行腎臟活檢的研究結(jié)果表明[24]，在IgA腎病患者中伴有牙周炎比例明顯高于其他患者，慢性重度牙周炎合并IgA腎病的患者與無牙周炎的患者相比，齦溝液中炎癥因子水平明顯升高，肌酐清除率明顯降低，其肉眼血尿增多、病理分級重、尿酸水平和24 h尿蛋白定量明顯增高。進(jìn)一步建立動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)[25]，合并牙周炎的IgA腎病組大鼠腎功能損傷標(biāo)志物濃度較單純IgA腎病組明顯增高，說明牙周炎引起的機(jī)體微炎癥狀態(tài)可促進(jìn)IgA腎病的發(fā)展進(jìn)程。另有研究表明，牙周病對慢性腎病透析患者[26]、腎臟移植患者[27]的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和營養(yǎng)狀況均有不同程度的影響，提示維持口腔健康和治療牙周病對延長患者生存期具有重要意義。

腎臟是一個(gè)人體重要的代謝器官，其血供非常豐富，慢性牙周炎使血液中炎癥因子升高可導(dǎo)致腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-6、TNF-α、CRP等可合成血小板活化因子導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞功能受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞骨架和細(xì)胞形態(tài)改變。腎小球?yàn)V過膜受損后，CRP還可與腎小管上皮細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生致纖維化因子，使腎臟間質(zhì)纖維化。此外，在慢性牙周炎病程程中補(bǔ)體可調(diào)節(jié)信號通路或作用于免疫細(xì)胞加重腎臟損傷。在補(bǔ)體裂解成分中C5a是毒素作用最強(qiáng)的，可使血管通透性增強(qiáng)促進(jìn)牙周炎的同時(shí)，還可破壞機(jī)體免疫功能，并激活C5aR-TLR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加重腎損傷[28]。

4 牙周炎與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茲海默癥（alzheimer，AD）是一種行為損害為特征和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。典型病理改變?yōu)棣碌矸蹣游镔|(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的神經(jīng)炎性斑，過度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元缺失和角質(zhì)細(xì)胞增生。隨著我國人口老齡化問題加重，AD患者逐年遞增，到2050年AD患者可能會(huì)達(dá)到2800萬人[29]。這對患者乃至整個(gè)社會(huì)都帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。但AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確、缺乏有效治療方式。因此，研究AD的發(fā)病機(jī)制，為AD的預(yù)防及治療提供理相關(guān)論依據(jù)尤為重要。

最近流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)牙周炎是阿爾茲海默癥的危險(xiǎn)因素。神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是牙周炎與神經(jīng)精神障礙之間的重要致病紐帶。與PD相關(guān)的外周炎性細(xì)胞因子，可通過神經(jīng)途徑、體液途徑和細(xì)胞途徑與大腦溝通；牙周細(xì)菌分子也可通過血流和腦神經(jīng)直接侵入大腦，誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化使tau蛋白磷酸化以及β淀粉樣蛋白沉積。有橫斷面研究報(bào)告指出[30]，AD患者血漿中TNF-α和抗牙周細(xì)菌抗體均較正常對照組升高，且AD患者血清中TNF-α和IL-6水平的升高與牙周炎的發(fā)生密切相關(guān)。對9291例牙周炎患者的回顧性配對隊(duì)列研究表明[31]，10年的慢性牙周炎暴露使得患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.707倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，每日1 mg/kg持續(xù)5周腹腔注射Pg可引起大鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙[32]，中年小鼠的海馬區(qū)有明顯胞內(nèi)淀粉樣蛋白β在神經(jīng)元中的沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。最近，Dominy團(tuán)隊(duì)[33]在8例死亡AD患者大腦樣本中均檢測到Pg，輕度至中度認(rèn)知障礙的臨床疑似AD患者的腦脊液中也發(fā)現(xiàn)Pg的DNA表達(dá)。隨后通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Pg進(jìn)入大腦后釋放的牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能，與AD典型病理改變tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)密切相關(guān)。他們在后來的臨床實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，小分子牙齦蛋白酶抑制劑能夠起到治療AD的作用，為牙周炎與阿爾茨海默癥的相關(guān)性提供了有力證據(jù)。

各種臨床和實(shí)驗(yàn)研究都提示牙周炎與神經(jīng)精神疾病有潛在的因果關(guān)系，尤其是阿爾茲海默癥。在建立了這樣的聯(lián)系后，與神經(jīng)炎癥相關(guān)的廣泛的神經(jīng)精神疾病可以通過簡單的日常口腔衛(wèi)生處理來預(yù)防和改善，牙周炎是神經(jīng)精神障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)仍有待于進(jìn)一步證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，目前已有大量流行病學(xué)調(diào)查、臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果表明牙周炎與全身多種慢性疾病之間存在相關(guān)性。但由于時(shí)間節(jié)點(diǎn)的限制，絕大部分流行病學(xué)調(diào)查屬回顧性研究，難以認(rèn)定牙周炎與慢性疾病準(zhǔn)確的因果關(guān)系，仍需未來有更具價(jià)值的前瞻性研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母深A(yù)實(shí)驗(yàn)加以證明。另外，全身慢性疾病病程發(fā)展慢、病因復(fù)雜，牙周炎在其致病機(jī)制中發(fā)揮的具體作用尚不能下定論，也需更有高度代表性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和分子生物模型來加以說明。其中，環(huán)境因素與遺傳基因的重要作用也不容忽視。

醫(yī)生們應(yīng)該注意到牙周炎不單是簡單的口腔局部的問題，其與全身健康息息相關(guān)。隨著全身系統(tǒng)性疾病患病率的逐年上升，對牙周炎相關(guān)作用機(jī)制的研究應(yīng)不斷深入，可更好地指導(dǎo)臨床上的預(yù)防和治療工作。