詹 妮，崔文靜，金玉芬，李海男，于 庭

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春130041)

代謝綜合征(MS)是一組以肥胖、高脂血癥、糖尿病、高尿酸血癥以及高血壓等聚集發(fā)病的代謝紊亂癥候群。隨著人們生活方式改變，生活壓力增大，以及不良飲食習(xí)慣的增加，代謝綜合征的發(fā)病率逐漸升高。代謝綜合征發(fā)病率的提高大大增加了其下游疾病，如動脈粥樣硬化性心血管疾病、肝功能障礙等發(fā)生的風(fēng)險，代謝綜合征已成為威脅大眾健康的嚴重公共衛(wèi)生問題。隨著對代謝綜合征研究的不斷深入，現(xiàn)已逐漸達成共識，認為代謝綜合征發(fā)生的根本原因可能是慢性低度炎癥反應(yīng)[1]。生活習(xí)慣的改變和環(huán)境的變化可能改變腸道菌群的種類、分布及比例，從而影響腸道菌群的代謝產(chǎn)物濃度以及腸道的通透性，使腸道內(nèi)的炎性因子更多的進入血液循環(huán)，進而誘發(fā)代謝紊亂。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物

1.1 腸道菌群及種類

人類腸道微生物群由多達100萬億個微生物組成，這些微生物與人類宿主以共生的關(guān)系存在[2]。人類腸道微生物群主要包括四大類細菌：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門及變形菌門，其中革蘭陽性的厚壁菌門和革蘭陰性的擬桿菌門則屬于核心微生物組，約占整個腸道微生物的80%-90%[3]。腸道菌群紊亂可誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥、血漿中短鏈脂肪酸含量明顯下降，從而引起全身低水平炎癥反應(yīng)，最終1促進代謝綜合征的發(fā)生，而厚壁菌門/擬桿菌門(F/B)比例是反映腸道菌群紊亂的重要參數(shù)[4]。

1.2 主要代謝產(chǎn)物

1.2.1脂多糖(LPS)低度炎癥是肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的核心，脂多糖(LPS)則被認為是低度炎性反應(yīng)的觸發(fā)因子。LPS是腸道革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分，當高脂飲食引起腸道菌群紊亂，腸道細菌死亡溶解后釋放出LPS進入血液循環(huán)[5]，引發(fā)“代謝性內(nèi)毒素血癥”。LPS與先天免疫細胞表面的mCD14和TLR4的復(fù)合物結(jié)合，引發(fā)宿主重要的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，激活宿主固有免疫，通過一系列信號傳遞導(dǎo)致大量炎癥因子的表達[6]，誘發(fā)宿主輕度慢性炎癥反應(yīng)，炎癥因子通過影響胰島素受體底物磷酸化等胰島素信號傳導(dǎo)途徑，進而促進胰島素抵抗，參與早期代謝綜合征的發(fā)生[7]。

1.2.2短鏈脂肪酸(SCFAs) 短鏈脂肪酸(SCFAs)是具有1至6個碳原子的有機脂肪酸，在遠端腸道中由細菌發(fā)酵產(chǎn)生。常見的短鏈脂肪酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸和己酸，但結(jié)腸中90%-95%的短鏈脂肪酸由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成[8]。短鏈脂肪酸可以減輕體重、增加葡萄糖耐受性、改善胰島素敏感性以及具有抗炎作用[9]。據(jù)報道，擬桿菌可提高SCFAs的產(chǎn)量，當腸道菌群發(fā)生紊亂，厚壁菌門/擬桿菌門(F/B)比例增加，擬桿菌屬物種的豐度降低，厚壁菌屬物種的豐度增加，血漿總SCFAs水平明顯下降，引發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，從而促進代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展[10]。

2 腸道菌群與代謝綜合征

2.1 肥胖和高脂血癥

高脂飲食是肥胖及高脂血癥的主要誘因，同時會引起腸道菌群的失調(diào)。有研究顯示高脂飲食會導(dǎo)致SD大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，大腸桿菌計數(shù)升高，而腸球菌和雙歧桿菌、乳酸桿菌計數(shù)下降，證明高脂食所引發(fā)的營養(yǎng)性肥胖存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象[11]。

2.1.1LPS 肥胖者處于一種輕度慢性炎癥狀態(tài)，腸道細菌死亡溶解后釋放LPS入血形成代謝性內(nèi)毒素血癥，促進肥胖者機體的脂肪組織炎性細胞浸潤和炎性因子產(chǎn)生[7]。

2.1.2大麻素系統(tǒng) 腸道菌群通過激活腸內(nèi)大麻素系統(tǒng)增加了腸道滲透性，從而提高了血漿LPS水平，并加劇了腸道屏障破壞以及腸道和脂肪組織中的外周大麻素系統(tǒng)張力。在病理性肥胖中，大麻素系統(tǒng)張力和LPS水平的增加均加劇了脂肪生成的失調(diào)，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)[12]。

2.1.3禁食誘導(dǎo)的脂肪細胞因子(FIAL) FIAL是一種循環(huán)脂蛋白脂肪酶抑制劑，當FIAL表達受抑制時可導(dǎo)致機體甘油三酯在脂肪細胞中沉積。腸道菌群可直接抑制腸上皮FIAL的基因表達，導(dǎo)致脂肪酸及脂肪組織的氧化減少和脂肪酸攝入增多，從而導(dǎo)致脂代謝紊亂和肥胖的發(fā)生[13]。

2.1.4SCFAs SCFAs通過對過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)活性的下調(diào)激活UCP2-AMPK-ACC網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，這種級聯(lián)將脂肪組織和肝臟組織中的代謝從脂肪生成轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸ㄟ^增加脂肪酸氧化來增加能量消耗，從而減少高脂飲食誘發(fā)的體重增加[14]。當腸道菌群紊亂時，血漿中總SCAFs含量明顯下降，對PPARγ活性下調(diào)作用減弱，促進肥胖和高脂血癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2 腸道菌群參與糖尿病

糖尿病是由遺傳和環(huán)境共同影響引起復(fù)雜的內(nèi)分泌性疾病，是代謝綜合征主要臨床表現(xiàn)之一。研究表明，2型糖尿病(T2DM)患者的特征是中度腸道微生物生態(tài)失調(diào)，產(chǎn)生丁酸鹽的細菌數(shù)量減少，而丁酸鹽對腸道微生態(tài)平衡起著正向調(diào)節(jié)作用[15]。

2.2.1LPS 高脂飲食引起腸道菌群紊亂，革蘭陰性菌的數(shù)量上升，血漿中LPS的含量升高，引起全身性低水平慢性炎癥。此種非特異性炎癥可使胰島β細胞結(jié)構(gòu)和功能受損，引起胰島素分泌不足，進而發(fā)展為糖尿病。

2.2.2SCAFs SCAFs可顯著改善肥胖和胰島素敏感性，其中丁酸鹽起著重要的作用，具體機制包括：①丁酸鹽代謝至少占結(jié)腸細胞能量需求的70%，它可促進結(jié)腸上皮細胞生長，保護修復(fù)腸屏障功能，使機體免受細菌及其代謝物入侵引發(fā)炎癥[16]。②丁酸鹽可通過FFAR2(游離脂肪酸受體2)和FFAR3激活G偶聯(lián)蛋白結(jié)合受體及下游絲裂原活化蛋白激酶信號途徑，對炎癥反應(yīng)進行調(diào)節(jié)[17]。③丁酸鹽是一種組蛋白去乙?；敢种苿赏ㄟ^下調(diào)促炎細胞因子的產(chǎn)生和分泌來預(yù)防巨噬細胞源性炎癥反應(yīng)[18]。④丁酸鹽可促進結(jié)腸L細胞分泌PYY(胃腸激素肽YY)和GLP- 1(高血糖素樣肽)。PYY可作用于人體下丘腦攝食中心，減少饑餓感同時增強飽腹感，有效抑制病理性過量食物攝入[19]。GLP- 1可促進胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的產(chǎn)生，并通過“腸-胰軸”增強胰島素敏感性，從而發(fā)揮降血糖作用；它還可以保護胰島細胞免受糖毒性和炎癥反應(yīng)損傷[20]。菌群失調(diào)可使PYY和GLP-1分泌減少，機體饑餓感增加，進食增加，體質(zhì)量增加，GLP-1對胰島的保護作用減弱，進而引起肥胖和胰島功能受損。

2.2.3膽汁酸代謝 膽汁酸是膽固醇在肝臟中代謝產(chǎn)物，腸道菌群中的膽汁酸鹽水解酶和7α-脫氫酶將肝臟產(chǎn)生的初級膽汁酸代謝為次級膽汁酸，然后通過激活法尼醇X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5[21]，參與到T2DM的發(fā)生發(fā)展中。

2.3 腸道菌群和高血壓

高血壓是心血管疾病中最易改變的危險因素，也是代謝綜合征的重要表現(xiàn)之一。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過影響機體的代謝、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)等，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[22]。

2.3.1氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 腸道生態(tài)失調(diào)可通過ox-LDL誘導(dǎo)引起血管擴張劑產(chǎn)量不足和血管收縮劑產(chǎn)量過剩，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[23]。

2.3.2氧化三甲胺(TMAO) 人體內(nèi)的TMAO 是腸道菌群代謝的間接產(chǎn)物，研究顯示，TMAO不會影響血壓正常動物的血壓變化，但它延長了輸注低劑量的血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生的高血壓效應(yīng)[24]。血漿TMAO濃度升高被認為是人類心血管不良事件風(fēng)險增加的新標志。

2.3.3SCAFs SCAFs可作用于Olfr78(嗅覺受體78)和Gpr41(G蛋白偶聯(lián)受體41)，通過影響GFR和調(diào)節(jié)腎素釋放等方式介導(dǎo)血壓的調(diào)節(jié)。乙酸鹽和丙酸鹽可作用于Olfr78[25]誘導(dǎo)cAMP升高促進腎素的釋放，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使血壓升高。丙酸鹽可通過激活Gpr41[26]，誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子升高、cAMP下降使血壓下降。丙酸鹽對Gpr41的親和力高于Olfr78，故低劑量丙酸鹽通過激活Gpr41引起血壓降低，而高劑量丙酸鹽則通過激活Olfr78使血壓適度升高，以拮抗丙酸鹽的降壓作用，防止由于SCFAs濃度的正常生理變化引起的血壓大幅波動。

2.3.4血清素(5-HT) 大多數(shù)5-HT是由胃腸道中腸嗜鉻細胞合成，腸道菌群代謝物在腸腔中的積累促進腸嗜鉻細胞釋放5-HT。由于腸道微生態(tài)失衡，循環(huán)5-HT的增加會加劇外周血管收縮引起血壓升高。同時腸道和體循環(huán)中5-HT的增加會抑制迷走神經(jīng)對腦神經(jīng)的傳入反饋，從而促進高血壓的發(fā)生[27]。

2.3.5硫化氫(H2S) 哺乳動物的結(jié)腸中存在大量硫酸鹽還原菌，可產(chǎn)生大量的含硫化合物，包括H2S。H2S通過促進ATP敏感性鉀通道的開放介導(dǎo)血管擴張作用，引起血壓降低，除此之外H2S還具有心臟保護、促血管生成和細胞保護作用。體內(nèi)H2S平衡失調(diào)被認為與心血管和代謝疾病發(fā)生有關(guān)[28]。

2.4 腸道菌群和高尿酸血癥

高尿酸血癥(HUA)不僅是痛風(fēng)相關(guān)疾病的直接病因，也是代謝綜合征的表現(xiàn)之一[29]。尿酸80%來源于內(nèi)源性嘌呤的降解，20%則來源于食物等外源性嘌呤，研究表明，高嘌呤飲食和高果糖飲食均不利于腸道擬桿菌的生長[30]。

2.4.1LPS 高果糖飲食可通過促進腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β的表達，破壞結(jié)腸上皮細胞間的緊密連接導(dǎo)致腸道通透性增加，血液循環(huán)中LPS增加，加重腸道炎癥導(dǎo)致代謝紊亂[31]。黃嘌呤氧化酶(XO)是尿酸(UA)生成的關(guān)鍵酶，其活性增高會導(dǎo)致UA生成增多。黃勝男等[32]研究發(fā)現(xiàn)，用高嘌呤飲食飼養(yǎng)鵪鶉，則腸道菌群結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，若預(yù)防性給予抗菌藥物，使腸道菌群結(jié)構(gòu)改善，則外周血中的LPS水平下降，血清和肝臟中XO活性降低，血中UA水平趨于正常。由此可見，腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生的LPS激活XO活性在高尿酸血癥的發(fā)生機制起著重要的作用。

2.4.2SCAFs 尿酸單鈉鹽結(jié)晶(MSU)[33]是長期慢性高尿酸血癥作用的結(jié)果，是啟動、放大和支持炎癥反應(yīng)的一種重要刺激物。MSU晶體誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥主要表現(xiàn)為中性粒細胞內(nèi)流及中性粒細胞依賴性組織損傷，乙酸鹽可減少晚期中性粒細胞的聚集并可通過誘導(dǎo)半胱天冬蛋白酶依賴性中性粒細胞的凋亡減輕炎癥程度；乙酸鹽還可通過對M2巨噬細胞的調(diào)節(jié)增加巨噬細胞的吞噬能力，使巨噬細胞傳出細胞增多，這在促進炎癥反應(yīng)消退和組織恢復(fù)穩(wěn)態(tài)過程中起著重要作用[34]。

3 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物積極的參與代謝綜合征發(fā)生發(fā)展。在深入了解代謝綜合征發(fā)病機制的同時，也為治療代謝綜合征提供了新思路。調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、應(yīng)用抗生素、益生菌等是目前臨床調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)的重要手段，通過調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，調(diào)節(jié)免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，從而影響代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展[11]。腸道菌群種類豐富、作用機制復(fù)雜，其參與代謝性疾病的發(fā)病機制還需進一步研究加以驗證，為治療、緩解代謝性疾病及提供新思路。