劉 洋,張四喜,王鐵軍,滕士勇

(1.吉林大學(xué)體育學(xué)院,吉林 長(zhǎng)春130012；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥學(xué)部；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 創(chuàng)傷骨科；4.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科)

近年來(lái)，隨著職業(yè)體育運(yùn)動(dòng)的發(fā)展和全民健身運(yùn)動(dòng)的普及，運(yùn)動(dòng)損傷日趨多見(jiàn)，其中較為常見(jiàn)是肌腱損傷，在專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員以及體育愛(ài)好者中均有很高的發(fā)生比例。通常認(rèn)為，肌腱損傷與準(zhǔn)備活動(dòng)不充分、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷過(guò)大或技術(shù)動(dòng)作不規(guī)范有關(guān)，然而，還有一個(gè)重要的原因不容忽視——藥物相關(guān)性肌腱病(Drug-induced tendinopathy)。應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療后，肌腱會(huì)發(fā)生病理性改變，導(dǎo)致肌腱病，增加了肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)。例如，正常人出現(xiàn)肌腱斷裂概率為1/10萬(wàn)，而當(dāng)患者應(yīng)用喹諾酮類(lèi)藥物治療后，肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)可增加至29/10萬(wàn)[1]。本文以“Drug-induced tendinopathy”“tendinopathy” “Tendon injury”為主題詞，檢索 PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)的近年來(lái)文獻(xiàn),在對(duì)藥物相關(guān)性肌腱病的誘因、發(fā)病機(jī)制等方面研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期望為臨床醫(yī)生、專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員以及體育愛(ài)好者的合理用藥和運(yùn)動(dòng)防護(hù)提供參考，降低藥物相關(guān)性肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

1 肌腱的解剖生理學(xué)

1.1 肌腱的組織學(xué)

正常的肌腱結(jié)構(gòu)遍布人體的各個(gè)部分，其結(jié)構(gòu)與韌帶大致相同，主要由致密結(jié)締組織構(gòu)成[1-2]。在宏觀水平，肌腱是一種白色、光滑圓形的結(jié)構(gòu)，起橋連作用，將骨骼肌附著在骨骼上。微觀層水平，肌腱內(nèi)大約85%的細(xì)胞為纖維細(xì)胞，可以生成膠原蛋白和彈性蛋白纖維。肌腱內(nèi)細(xì)長(zhǎng)的膠原纖維、膠原蛋白I型以及少量彈性纖維構(gòu)成細(xì)長(zhǎng)平行的纖維束。成組的纖維束由纖維隔加強(qiáng)，包裹于較厚的纖維囊之內(nèi)。肌腱位于滑膜內(nèi)襯肌腱鞘內(nèi)，由滑液潤(rùn)滑，可以使肌腱具有很高的活動(dòng)度。肌腱內(nèi)還有大約5%為腱細(xì)胞，可以生成細(xì)胞外基質(zhì)(粘多糖和蛋白聚糖)以及分泌蛋白質(zhì)(酶、信號(hào)分子)。另外，肌腱內(nèi)大約10%是軟骨細(xì)胞，存在于肌腱與骨骼的連接處，稱(chēng)為“肌腱端或肌腱附著點(diǎn)”。

1.2 肌腱的血運(yùn)分布

正常的肌腱血液供應(yīng)是非常薄弱，肌腱內(nèi)許多區(qū)域的血管分布很少或缺乏。肌腱的血管主要來(lái)源于3個(gè)部位:肌肉-肌腱交界處、骨-肌腱交界處、副腱膜或滑膜。肌肉-肌腱交界的血管僅能延伸至肌腱長(zhǎng)度的1/3，而骨-肌腱交界處的血管僅供應(yīng)肌腱端的局部血運(yùn)，因此肌腱中間區(qū)域的血運(yùn)不足[3]。例如，跟腱的跟骨近端2-6 cm處有許多血管供應(yīng)不足的區(qū)域，可能導(dǎo)致其機(jī)械強(qiáng)度下降，因此有較高的斷裂風(fēng)險(xiǎn)[4]。

2 肌腱病理生理學(xué)

2.1 組織學(xué)

以往人們經(jīng)常使用“肌腱炎”表示肌腱疾病，然而有學(xué)者認(rèn)為 “肌腱炎”這個(gè)術(shù)語(yǔ)可能并不恰當(dāng)，因?yàn)榧‰觳∽兘M織內(nèi)通常在沒(méi)有明顯的炎癥細(xì)胞，使用“肌腱病”可能更為準(zhǔn)確[1]。在宏觀層面，受累肌腱可能出現(xiàn)不規(guī)則增厚、呈褐色的改變。從顯微鏡下觀察，退變的特征是纖維組織的破壞、變形，有時(shí)是成纖維細(xì)胞和細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變和新生血管。在慢性情況下，肌腱可能表現(xiàn)為纖維軟骨化和/或礦化，特別是在肌腱端附近，稱(chēng)為“肌腱附著點(diǎn)炎”[5-6]。

2.2 生物力學(xué)

肌腱將肌肉的力量傳遞到骨骼并吸收外源性的力量，從而限制對(duì)肌肉的潛在傷害。肌腱的彈性性能保證其在強(qiáng)大的機(jī)械負(fù)荷下仍具有良好的靈活性和最佳的彈性量。由于肌腱和韌帶通常在厭氧條件下工作，其耗氧量極低(比肌肉細(xì)胞低7.5倍)。肌腱可承受的最大張力隨著肌腱厚度和膠原纖維含量的變化而變化，1 cm的表面積可承載500至1000 kg的負(fù)荷。肌腱在做快速往復(fù)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，當(dāng)肌肉處于收縮狀態(tài)時(shí)，肌腱體一旦受到側(cè)方應(yīng)力作用，其斷裂風(fēng)險(xiǎn)最高[7]。

2.3 肌腱的修復(fù)過(guò)程

肌腱的修復(fù)是一個(gè)修復(fù)和重塑的逐級(jí)過(guò)程，主要包括3個(gè)階段。第一階段，初始血管期：急性損傷后，紅細(xì)胞和血管生長(zhǎng)因子在24 h內(nèi)遷移到損傷部位，誘導(dǎo)新生血管生成，進(jìn)而導(dǎo)致肌腱細(xì)胞增殖，從而產(chǎn)生膠原纖維，并導(dǎo)致血管生長(zhǎng)因子在局部聚集，過(guò)程持續(xù)約數(shù)天。第二階段為增殖期：肌腱修復(fù)以膠原纖維和糖胺聚糖的增加為特征，過(guò)程持續(xù)數(shù)周。第三階段為重塑與成熟期：重塑過(guò)程中膠原蛋白和糖胺聚糖生成減少，膠原纖維沿著施加在肌腱上的載荷的方向排列，逐漸填充修復(fù)受損部位；成熟階段開(kāi)始，肌腱細(xì)胞代謝和血管形成減少，這一過(guò)程持續(xù)1年以上。因?yàn)樾碌睦w維組織床有序性較差，而且與原有肌腱的Ⅰ型膠原蛋白相比，新生的Ⅲ型膠原的彈性較差，所以與正常組織相比修復(fù)后的組織質(zhì)量差、力學(xué)性能低下，易再次發(fā)生斷裂[8]。

3 肌腱病的影像學(xué)表現(xiàn)

3.1 X線影像

X線平片診斷肌腱損傷的意義并不大，其主要用于排除潛在的骨質(zhì)損害，或發(fā)現(xiàn)因肌腱完全斷裂導(dǎo)致的骨結(jié)構(gòu)移位[9]。

3.2 核磁共振成像(MRI)

核磁共振成像(MRI)是肌肉、肌腱損傷的診斷和分類(lèi)的金標(biāo)準(zhǔn)。MRI不僅能對(duì)肌腱進(jìn)行三維分析，還能顯示肌腱內(nèi)部情況，對(duì)肌腱損傷的部位、程度、范圍清晰顯示，并可觀察有無(wú)骨的損傷，為肌腱病的診斷和治療提供了可靠且準(zhǔn)確的信息[10]。

3.3 超聲影像

隨著高頻線性探頭的發(fā)展，超聲檢查已成為研究肌腱異常的基礎(chǔ)。超聲檢查不僅提供關(guān)于肌腱纖維結(jié)構(gòu)的信息，而且與MRI相比，還可以進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試，具有成本更低、更有效等特點(diǎn)，是臨床診斷肌腱病的一個(gè)重要手段。正常肌腱在張力作用下呈高回聲纖維狀結(jié)構(gòu)，平行邊界清晰。平行纖維排列的缺失提示肌腱病變。纖維錯(cuò)位可能是局灶性的，可見(jiàn)肌腱內(nèi)的低回聲區(qū)；或整體性的、紡錘形的肌腱增厚。彩色或功率多普勒超聲顯示異常肌腱部位血運(yùn)增加。動(dòng)態(tài)圖像觀察有助于區(qū)分肌腱完全撕裂或部分撕裂[11]。

4 藥物相關(guān)性肌腱病的常見(jiàn)誘發(fā)藥物

目前發(fā)現(xiàn)，藥物相關(guān)性肌腱病與四種藥物的應(yīng)用有明確的關(guān)系：氟喹諾酮類(lèi)抗生素、糖皮質(zhì)激素、芳香化酶抑制劑和他汀類(lèi)藥物；另外，還研究顯示應(yīng)用異維甲酸、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等也可導(dǎo)致藥物相關(guān)性肌腱病[12-13]。

4.1 氟喹諾酮類(lèi)抗生素

關(guān)于氟喹諾酮類(lèi)抗生素引起肌腱病的報(bào)道有很多，最早出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代[14]。喹諾酮類(lèi)藥物的肌腱毒性屬于一種急性改變，通常在用藥數(shù)天內(nèi)即可出現(xiàn)，有的病例甚至發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)。肌腱病的發(fā)生與給藥途徑和劑量無(wú)關(guān)，有時(shí)應(yīng)用單次劑量后也可發(fā)病[15]。由于下肢肌腱，尤其是跟腱，在身體運(yùn)動(dòng)和負(fù)重中受到的負(fù)荷更大，因此最常被累及，大約90%的病例累及跟腱，44.3%的病例為雙側(cè)損傷。約40%的病例在發(fā)病后2周內(nèi)發(fā)生肌腱斷裂，而且停藥6個(gè)月后仍有病例發(fā)生斷裂。在一般人群中，喹諾酮類(lèi)藥物導(dǎo)致肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)約為2.9例/萬(wàn)人；在60歲以上人群中風(fēng)險(xiǎn)約為5.6例/萬(wàn)人；在喹諾酮合并口服激素類(lèi)藥物的人群中風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10.9例/萬(wàn)人；在60歲以上喹諾酮合并口服激素類(lèi)藥物的人群中風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)19.6例/萬(wàn)人。這說(shuō)明，年齡大于60歲、合并口服激素類(lèi)藥物這兩個(gè)因素，大大增加了喹諾酮引起肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，需引起人們的警惕[16]。

4.2 糖皮質(zhì)激素

長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療可導(dǎo)致藥物相關(guān)性肌腱病是公認(rèn)的，其發(fā)病率尚不確定的，通常出現(xiàn)在口服或吸入給藥3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后，特別是在合并結(jié)締組織自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的情況下。病變的主要部位是下肢肌腱(尤其是跟腱)，在糖皮質(zhì)激素治療幾年后發(fā)生肌腱斷裂[17]。

局部注射糖皮質(zhì)激素經(jīng)常被用來(lái)治療運(yùn)動(dòng)損傷，然而早在60多年前就有局部注射糖皮質(zhì)激素后發(fā)生肌腱斷裂的報(bào)道。雖然激素能夠阻礙肌腱病的某些病理機(jī)制，但一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，局部激素治療對(duì)肌腱有害，可以導(dǎo)致肌腱膠原蛋白丟失、成纖維細(xì)胞活力下降、干細(xì)胞庫(kù)枯竭、機(jī)械性能降低等。在動(dòng)物模型中，與對(duì)照組相比，膠原纖維在醋酸甲基潑尼龍溶液中孵育3至7天后其機(jī)械強(qiáng)度下降。這些證據(jù)提示，患者在注射糖皮質(zhì)激素后應(yīng)注意休息，避免負(fù)荷過(guò)重[18]。

4.3 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物常見(jiàn)的副作用是可引起潛在的嚴(yán)重肌肉副作用(肌病和橫紋肌溶解)，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物與肌腱病有關(guān)[19-20]。他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌腱病變相對(duì)少見(jiàn)，占總體藥物副作用的2%，病變的發(fā)生與用藥沒(méi)有劑量依賴(lài)效應(yīng)，病變大約在用藥后8至10個(gè)月出現(xiàn)。50%的病例表現(xiàn)為跟腱受損，通常是單側(cè)病變，約1/3的病例會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性肌腱斷裂。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的患者出現(xiàn)自發(fā)性肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)是普通患者的2倍[21]。

4.4 芳香化酶抑制劑

近年來(lái)研究顯示，芳香化酶抑制劑與手指肌腱病變的發(fā)生有關(guān)，更確切地說(shuō)，與滑膜炎和手指腱鞘炎有關(guān)，而與腱鞘病無(wú)關(guān)，它往往影響手部和手腕的肌腱，而不是下肢。芳香化酶抑制劑用于治療激素依賴(lài)的惡性腫瘤。它們可以誘發(fā)肌肉骨骼綜合癥，主要表現(xiàn)為肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛和扳機(jī)指[22]。

4.5 其他藥物

在服用異維甲酸的患者中，肌腱損傷和肌腱損傷偶有報(bào)道，主要發(fā)生在腳部，受累的特點(diǎn)是骨贅過(guò)早形成[23]。研究顯示，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，尤其是蛋白酶抑制劑，也與各種關(guān)節(jié)的腱鞘炎和腱鞘炎有關(guān)[24]。

5 藥物相關(guān)性肌腱病的發(fā)生機(jī)制

在人類(lèi)患者或動(dòng)物模型中的研究表明，以下幾個(gè)因素與肌腱病的發(fā)生有關(guān)。

5.1 肌腱退化

肌腱退化的一個(gè)關(guān)鍵原因是腱細(xì)胞功能異常。腱細(xì)胞功能異常表現(xiàn)為：1)細(xì)胞增殖減少，Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生減少，而彈性較差的Ⅲ型膠原增加，粘多糖的合成降低；2)細(xì)胞凋亡，由活性氧增加以及谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性導(dǎo)致[25]。

5.2 細(xì)胞間的信號(hào)改變

研究顯示，在肌腱病變過(guò)程中，細(xì)胞間的信號(hào)發(fā)生改變，如白介素-1和白介素-6、環(huán)氧合酶、前列腺素E等細(xì)胞炎性因子表達(dá)增加[26]。另外，在大鼠急性損傷的肌腱中，許多與免疫系統(tǒng)功能相關(guān)的基因表達(dá)也發(fā)生了變化[25]。

5.3 溶酶活性增加

氟喹諾酮類(lèi)和他汀類(lèi)藥物可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，而糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)膠原酶活性，從而使細(xì)胞外基質(zhì)降解[26]。

5.4 細(xì)胞脂質(zhì)失調(diào)

還有一種可能的肌腱病變機(jī)制是細(xì)胞脂質(zhì)失調(diào)[1]。他汀類(lèi)藥物，作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過(guò)改變緊張細(xì)胞質(zhì)膜的膽固醇含量來(lái)影響細(xì)胞脂質(zhì)，從而間接影響細(xì)胞活性，并導(dǎo)致其維持肌腱原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力下調(diào)。

5.5 肌腱細(xì)胞修復(fù)能力下降

長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素暴露，會(huì)降低肌腱細(xì)胞修復(fù)內(nèi)部微小病灶的能力，也降低了膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度，從而導(dǎo)致肌腱組織的損傷[12]。

6 結(jié)語(yǔ)

雖然喹諾酮類(lèi)藥物、他汀類(lèi)藥物和糖皮質(zhì)激素是臨床常用藥物，但人們對(duì)于它們潛在肌腱毒性的認(rèn)識(shí)往往不足。藥物相關(guān)性肌腱病患者是肌腱損傷的高風(fēng)險(xiǎn)人群。芳香化酶抑制劑、氟喹諾酮類(lèi)抗生素、糖皮質(zhì)激素和他汀類(lèi)藥物可通過(guò)肌腱退化、改變細(xì)胞間的信號(hào)、增加溶酶活性、細(xì)胞脂質(zhì)失調(diào)、降低肌腱細(xì)胞修復(fù)能力等作用機(jī)制，使服藥者的肌腱組織處于病理狀態(tài)，更加容易出現(xiàn)損傷。因此，經(jīng)常從事高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的人群應(yīng)盡量避免使用上述增加肌腱損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物，同時(shí)對(duì)于已經(jīng)服藥的人群，應(yīng)注重風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防，適當(dāng)降低運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)防護(hù)，以期望最大限度降低肌腱損傷風(fēng)險(xiǎn)。