楊靈狄

糖尿病作為一種全身代謝性疾病，是一個全球性的健康問題[1]。中國目前是全世界糖尿病患者數(shù)量最多的國家[2]。雖然有研究表明糖尿病可以導致肌腱自身的膠原蛋白和糖胺聚糖的合成受損，還會影響肌腱周圍炎癥環(huán)境，干擾肌腱內源性及外源性的修復[3～5]。但目前糖尿病對肌腱病變的影響還存在一定的爭議。有必要對糖尿病影響肌腱病的機制進行綜述，為臨床工作者更好地管理和治療合并糖尿病肌腱病患者提供依據(jù)。本文從糖尿病對持續(xù)慢性炎癥、周圍的血管及神經(jīng)、肌腱組織成分三個方面闡述糖尿病對肌腱病機制影響的研究進展。

1 糖尿病對肌腱組織持續(xù)慢性炎癥的影響

雖然糖尿病引起和加重肌腱病變的確切機制尚不清楚，但是可能與持續(xù)高血糖水平的系統(tǒng)效應有關。

慢性肌腱病變發(fā)病機制研究發(fā)現(xiàn)介導炎癥的細胞因子有前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素-6（interleukin，IL-6）、一氧化氮信號分子等[6]。在糖尿病患者血清中有同樣的炎癥細胞因子并會一直保持較高的水平，使肌腱組織長期處于炎癥環(huán)境，可能會導致細胞外基質降解肌腱，降低其機械性能，使肌腱更易發(fā)生病變或使已經(jīng)病變的組織愈合延遲[7,8]。高糖環(huán)境可使晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）過量產(chǎn)生形成[9]，AGE 一旦形成幾乎是不可逆的。AGE 與AGE受體的結合可以下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，激活核轉錄因子（nuclear factor κB，NFκB），誘導細胞周期阻滯和促炎癥變化，增強氧化應激，阻斷一氧化氮活性，導致細胞凋亡、組織僵硬、炎癥[10]。如果血糖水平控制不佳，升高的血糖水平會加速AGE 的形成[11]，為肌腱病變的發(fā)生發(fā)展提供持續(xù)的炎癥環(huán)境基礎。在所有糖尿病病例中，2 型糖尿病大概占90%[12]，并且常與肥胖相關。合并肥胖的糖尿病患者會使脂肪因子分泌失調和促炎細胞因子的產(chǎn)生增加，會導致炎癥進一步的發(fā)生發(fā)展[13]。

另一方面，糖尿病導致的低水平持續(xù)炎癥環(huán)境不僅會使受損的肌腱組織持續(xù)的疼痛和水腫，還會使基質金屬蛋白酶（matrixmet alloproteinase，MMP）相關基因表達水平下降，破壞其與組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP）之間的平衡，破壞細胞基質，降低肌腱機械強度，更易使肌腱發(fā)生病變或再撕裂[14,15]。在肌腱病中觀察到的慢性炎癥可能是由于特發(fā)性肌腱干細胞（ten?don derived stem cells，TDSCs）中促分解反應的減弱，而高糖環(huán)境可能通過持續(xù)刺激和減弱健康TD?SCs 中的促分解反應而導致慢性炎癥，最終導致肌腱病[16]。

這些都支持糖尿病對肌腱組織持續(xù)炎癥環(huán)境的影響，同時破壞肌腱內源性與外源性修復機制，進而增加慢性肌腱病發(fā)病風險。

2 糖尿病對肌腱周圍的血管及神經(jīng)的影響

充足的血流供應和神經(jīng)營養(yǎng)是肌腱生長修復的一個基礎，而糖尿病最常見的并發(fā)癥就是外周血管及神經(jīng)的病變，影響了肌腱的血流灌注與自我修復。有研究表明糖尿病患者無論是在靜息狀態(tài)還是活動狀態(tài)，他們的血管都較易老化，糖尿病患者血管硬化程度都較非糖尿病患者的顯著增高[17]，這可能會導致動脈順應性降低和動脈僵硬，使血管支配的器官缺乏灌注，進而影響組織自我修復能力。糖尿病血管容易老化，其中的一個重要原因就是長時間積累的AGE與AGE受體的持續(xù)相互作用，產(chǎn)生一系列氧化應激、NFκB 失調、炎癥反應等會導致不可逆的血管老化。詹俊鯤等[18]研究發(fā)現(xiàn)mTOR 信號通路及NFκB 調控血管平滑肌細胞向成骨樣細胞分化，參與血管鈣化和老化過程。糖尿病對大血管與微血管可能有著復雜的共同分子機制，特別是2 型糖尿病患者的外周動脈疾病與微血管病變會伴隨發(fā)生[19]，影響肌腱的血流灌注。在糖尿病影響神經(jīng)功能方面發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維化改變的可能機制就是神經(jīng)內膜微血管的結構改變和功能障礙，進而破壞血-神經(jīng)屏障、引起神經(jīng)缺氧或缺血。另一方面持續(xù)高血糖狀態(tài)會影響正常代謝功能，直接影響軸突、郎氏結或施旺細胞（或髓鞘）的代謝，使周圍神經(jīng)發(fā)生病變[20]。糖尿病造成的周圍血管及神經(jīng)病變會導致所支配器官的感覺麻木和減退，降低肌肉力量，使肌腱受到過度機械牽拉而不易被察覺，下降的肌肉力量提高了運動損傷風險。受傷后肌腱得不到及時的休息與治療，自我修復過程被阻礙，發(fā)生慢性肌腱病變的概率也就增加了。

3 糖尿病對肌腱組織本身的影響

肌腱主要由肌腱細胞（成纖維細胞）和膠原組成，含少量的TDSCs。肌腱細胞提供膠原蛋白、修復肌腱的蛋白介質和基質蛋白多糖等構成了細胞外基質。細胞外基質合成和降解的動態(tài)平衡狀態(tài)提供肌腱的生物力學特性。MMP 是細胞外基質的重要調節(jié)因子，而高血糖可直接調節(jié)大鼠肌腱細胞的MMP-9 和MMP-13 表達和活性，影響細胞外基質降解和重塑的動態(tài)平衡，這可能是糖尿病性肌腱病變分子水平上的發(fā)病機制[21]。另一方面，糖尿病削弱肌腱的結構和生物力學性能的機制可能是AGE 的積累，阻礙肌腱組織中膠原的產(chǎn)生，導致目標蛋白的變性和交聯(lián)，降低了纖維滑動及組織粘彈性，影響肌腱進行基質重建的能力。在受到創(chuàng)傷性損傷和機械載荷刺激時，肌腱更容易發(fā)生病變[22]。糖尿病肌腱內氧化應激標志物及基質基因表達的研究表明，高糖環(huán)境上調了還原型煙酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1 和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的生成，并且可導致肌腱細胞外基質的Ⅰ型膠原表達模式異常，降低大鼠肌腱細胞的正常增殖[23]。

高血糖本身并不會改變肌腱的機械性能，但會使慢性糖尿病肌腱病變的細胞密度較胰島素注射組顯著增加[24]。肌腱細胞密度的異常增加可能會導致組織硬度增加，從而改變組織的機械性能。持續(xù)的高血糖環(huán)境會使肌腱細胞相關的轉錄因子表達功能下降，降低轉化生長因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）的表達，進而影響肌腱細胞的代謝與分化過程[25]。即使在血糖水平得到很好的控制情況下，肌腱退行性變率仍然很高，這表明其他機制可能驅動糖尿病患者的肌腱退行性變，特別是肌腱成纖維細胞的穩(wěn)態(tài)會被AGE 破壞，可能參與了糖尿病性肌腱病變過程[26]。

雖然肌腱組織中TDSCs 的數(shù)量較少，但它具有多向分化潛能，在肌腱損傷修復過程中起到關鍵的作用。TDSCs 的錯誤分化轉化為非肌腱細胞，從而減少了TDSCs 在肌腱損傷后可用于肌腱修復的實際數(shù)量，導致組織化生和愈合失敗，從而增加慢性肌腱病變的發(fā)生率[27]。在細胞生物學的分子機制實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病TDSCs 體外成脂分化功能降低會阻礙組織修復過程，進一步揭示糖尿病對肌腱病變過程中TDSCs的影響機制[28]。

4 總結

肌腱病是一種慢性疾病，在糖尿病患者中更為常見。糖尿病患者表現(xiàn)的持續(xù)促炎癥狀態(tài)以及高血糖環(huán)境對肌腱周圍的神經(jīng)血管和肌腱細胞修復能力的影響均有可能增加發(fā)生慢性肌腱炎癥的風險，最終發(fā)展成肌腱病。即使糖尿病患者的血糖被控制在正常范圍，肌腱的退行性變仍然存在，肌腱斷裂手術后的再斷裂風險依然很高，這方面的相關研究可在未來作進一步探索。由于糖尿病是一種慢性全身性代謝性疾病，其可能機制是復雜的，給未來的科研提出了挑戰(zhàn)。對現(xiàn)有糖尿病肌腱病變發(fā)病機制的認識有利于臨床策略的制定，有利于將來對糖尿病肌腱病變機制進行更深一步的研究。