武冬冬 張華 侯世芳

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(myotonic dystrophy，DM)是一種常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)受累疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力、肌強(qiáng)直及骨骼肌系統(tǒng)以外的多器官受損，其患病率約為 12.5/10萬[1]。DM分為DM1型和DM2型。DM1與染色體19q13.3的DMPK基因中CTG三核苷酸重復(fù)序列的異常擴(kuò)增有關(guān)，CTG異常擴(kuò)增影響RNA轉(zhuǎn)錄、剪接，這種毒性RNA進(jìn)而影響骨骼肌氯離子通道功能，導(dǎo)致多系統(tǒng)受累癥狀。目前認(rèn)為毒性RNA是DM的主要致病因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)，在心臟組織中，CTG擴(kuò)增引起的RNA結(jié)合蛋白RBFOX2的非肌肉剪接異構(gòu)體上調(diào)是導(dǎo)致DM1心臟傳導(dǎo)缺陷的重要因素[2]。但是否可將CTG擴(kuò)增的數(shù)量大小作為發(fā)生心臟事件的預(yù)測指標(biāo)，目前仍存爭議。而DM2是一種罕見疾病，與染色體3q21的ZNF9基因中的CCTG重復(fù)相關(guān)[1]。DM患者的預(yù)期壽命縮短主要由呼吸系統(tǒng)受累和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)引起?，F(xiàn)就DM患者心臟受累的表現(xiàn)及其對預(yù)后的影響研究做一綜述，并就神經(jīng)科醫(yī)生臨床管理DM患者心血管系統(tǒng)方面提出一些策略。

1 DM1

1.1 非心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)及預(yù)后DM1可累及骨骼肌、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、眼等多系統(tǒng)或器官，可表現(xiàn)為肌肉無力、肌強(qiáng)直、吞咽困難、便秘、腹瀉、大便失禁、膽囊疾病、呼吸衰竭、吸入性肺炎、神經(jīng)心理疾病、日間嗜睡、糖尿病、甲狀腺功能減退、性功能減退、不孕、白內(nèi)障、禿頂?shù)取?/p>

依據(jù)發(fā)病年齡和疾病的嚴(yán)重程度，分為4種不同的臨床表型，即先天型、兒童發(fā)病型、成年發(fā)病型和晚期發(fā)病的輕微癥狀型[1]。疾病的嚴(yán)重程度與CTG突變的重復(fù)數(shù)量有關(guān)，先天型重復(fù)數(shù)量>1000次，成年發(fā)病型>100次，晚期發(fā)病的輕微癥狀型在50～100次之間。

成年發(fā)病型是最常見的臨床表型，起病年齡為10～40歲，表現(xiàn)為肌無力、肌強(qiáng)直和/或白內(nèi)障。骨骼肌無力的進(jìn)展可導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾、吞咽困難和呼吸功能不全[1]。先天型可引起嚴(yán)重的發(fā)育障礙，其特征是胎兒在母體內(nèi)活動減少、母體羊水過多、嚴(yán)重的全身肌張力減低導(dǎo)致出生時出現(xiàn)呼吸衰竭。兒童期發(fā)病的患者，智力低下和學(xué)習(xí)困難先于其他表現(xiàn)。

由于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和SCD的風(fēng)險增加，DM1患者的預(yù)期壽命明顯縮短。一項大型隊列研究結(jié)果顯示，33%和31%的DM1患者分別死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和SCD[3-4]。

1.2 心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)在DM1患者的死亡原因中，SCD最常見(43%)，其次是肺栓塞(25%)、終末期心力衰竭(17%)、心肌梗死(5%)和缺血性腦卒中(3%)[4]。每年猝死的發(fā)生率約為0.53%～1.16%[3-6]。導(dǎo)致SCD的主要機(jī)制為傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷進(jìn)展至完全房室傳導(dǎo)阻滯、心搏停止和室性快速性心律失常。目前發(fā)表的最大隊列研究結(jié)果顯示，隨訪10年中有12%的患者記錄到了高度房室傳導(dǎo)阻滯[7]。心臟纖維化和脂肪浸潤影響各個水平的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)(竇房結(jié)和房室結(jié)，His-Purkinye系統(tǒng))是傳導(dǎo)缺陷、異位活動和折返性心律失常的基礎(chǔ)[8]。大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為心律不齊。

1.2.1傳導(dǎo)系統(tǒng)疾?。簜鲗?dǎo)系統(tǒng)疾病是DM1最普遍的心臟表現(xiàn)，28%～45%的患者確診時已確定存在一度房室、分支或束支傳導(dǎo)阻滯[3-6]。在心電圖檢查出現(xiàn)輕度傳導(dǎo)障礙的患者中，絕大多數(shù)在電生理檢查中發(fā)現(xiàn)具有希氏束下的傳導(dǎo)障礙，即HV間期與PR間期、QRS增寬顯著相關(guān)[9]。此外，在心電圖檢查結(jié)果正常的患者中，患有希氏束下的傳導(dǎo)障礙者占55%。一項大型隊列研究結(jié)果顯示，對未經(jīng)選擇的DM1患者(中位年齡為50歲)長達(dá)12年的隨訪中，19%的患者進(jìn)展為完全房室傳導(dǎo)阻滯，55%的患者在55個月的隨訪中出現(xiàn)HV間期≥70 ms[7]。另一項多中心臨床研究顯示，406例患者中的62例因心電圖發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)異常而預(yù)防性植入了起搏器，在末次隨訪時發(fā)現(xiàn)其中的17例(27.4%)出現(xiàn)了起搏器依賴[9]。

1.2.2室上性和室性心律失常：5%～12%的患者可出現(xiàn)室上性心律失常，包括房顫、房撲和心動過速[3-6]。室上性心律失常一般發(fā)生在無明顯心房重構(gòu)的患者?？焖俜款澰谀贻p患者中可僅表現(xiàn)為頭暈和暈厥[10]。室上性心律失常患者發(fā)生動脈血栓栓塞的風(fēng)險未知，曾有CHADS-VASC評分為0的患者發(fā)生卒中的個案報道[11]。Russo等發(fā)現(xiàn)，P波時長和離散度的增加以及超聲心動顯示心房(左房內(nèi)和心房間的)電機(jī)械活動延遲在DM1患者中很常見，且與房顫的出現(xiàn)有關(guān)[12]。

心肌纖維化灶、脂肪浸潤促成的折返回路和His-Purkinje系統(tǒng)傳導(dǎo)延遲伴束支折返性心動過速可能導(dǎo)致室性心律失常[9]。薈萃分析表明，DM1中室性早搏的患病率為14%[6]；非持續(xù)性和持續(xù)性室性心動過速(VT)的患病率分別為2.2%和0.8%[7]。一項隨訪12年的隊列研究顯示，未經(jīng)選擇的DM1患者中持續(xù)性VT的發(fā)生率為2.3%，而非持續(xù)性VT是持續(xù)性VT的惟一獨(dú)立預(yù)測因素[7]。

1.2.3左心功能障礙：7.2%～11.3%的患者可發(fā)生左心室功能不全[3，9]，但絕大多數(shù)患者無癥狀。亞臨床心肌收縮功能障礙與傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病相關(guān)，可采用應(yīng)變率成像超聲心動圖檢測[13]。通過用氧標(biāo)記的水進(jìn)行正電子發(fā)射斷層顯像可發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血流儲備局部和整體減少，但其臨床意義仍未知[14]。

1.2.4其他：(1)靜脈血栓栓塞：靜脈血栓栓塞定義為深靜脈血栓形成和/或肺栓塞。在一項納入1148例DM1患者10年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，10.3%的患者出現(xiàn)了靜脈血栓栓塞，其中58%的患者未找到誘發(fā)因素，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可能與凝血因子mRNA加工的改變有關(guān)[15]。因此，系統(tǒng)地給予預(yù)防靜脈血栓栓塞治療是必要的。(2)低血壓：收縮壓≤110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)發(fā)生于24%的患者中，與更高的全因死亡率獨(dú)立相關(guān)[4]。尚不清楚低血壓是DM疾病的并發(fā)癥還是疾病嚴(yán)重程度的非特異性表現(xiàn)[16]。(3)睡眠呼吸暫停：睡眠呼吸暫停是一種常見的多因素并發(fā)癥，可引起房性和室性快速性心律失常[9]。夜間機(jī)械通氣對減少DM1患者心律不齊的發(fā)生是否獲益待進(jìn)一步研究。

1.3 心血管系統(tǒng)的臨床檢查預(yù)防猝死對DM1患者至關(guān)重要。首先，心臟檢查的主要目的是對SCD進(jìn)行風(fēng)險分層，識別出需要植入式設(shè)備的高?；颊卟⒈M早干預(yù)；其次，另一目的是在尚無心臟癥狀的患者中早期檢測出如室上性快速性心律失常和左心室功能障礙等潛在表現(xiàn)[7]。檢查分為非侵入式和侵入式方法。

1.3.1非侵入式方法：此方法基于12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動態(tài)心電圖。除竇性心律之外，以下任意兩種或兩種以上同時出現(xiàn)，均獨(dú)立與猝死相關(guān)：PR間期≥240 ms、QRS持續(xù)時間≥120 ms、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，其敏感性、特異性以及陽性和陰性預(yù)測值分別為74.1%、61.7%、12.1%和97.1%[3]。

1.3.2侵入式方法：此方法針對在12導(dǎo)聯(lián)心電圖和在電生理檢查中心電圖出現(xiàn)輕度傳導(dǎo)障礙的患者。HV間隔≥70 ms的患者發(fā)生完全房室傳導(dǎo)阻滯和猝死風(fēng)險非常高[5]。一項前瞻性研究結(jié)果顯示，49例HV間隔≥70 ms的患者行起搏器植入后，在51%的患者中發(fā)現(xiàn)了高度房室傳導(dǎo)阻滯[7]。

1.4 針對心血管系統(tǒng)受累的治療

1.4.1SCD的預(yù)防：包括安裝起搏器和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantation cardioverter defibrillator，ICD)。安裝起搏器治療是預(yù)防DM1猝死的一線治療[17]。伴傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的患者，建議預(yù)防性安裝起搏器[8]。目前尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)評價預(yù)防性起搏對預(yù)后的影響。一項來自900例DM1患者的大型注冊研究數(shù)據(jù)的傾向性評分分析顯示，心電圖示HV間隔≥70 ms的患者，其中接受電生理檢查并安裝永久起搏器的患者較未安裝起搏器的患者總體生存率增高[5]。對于DM1患者，永久起搏器安裝適應(yīng)證包括：(1)有癥狀或無癥狀的Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯的患者；(2)Ⅰ度房室、分支或束支傳導(dǎo)阻滯的患者(PR間期≥240 ms、QRS持續(xù)時間≥120 ms)；(3)電生理檢查發(fā)現(xiàn)HV間隔≥70 ms的患者。

對于伴有VT的患者若預(yù)期生存期超過1年，可考慮預(yù)防性植入ICD以減少VT引起的SCD風(fēng)險，適應(yīng)證包括：(1)持續(xù)性室性心律失常(用于二級預(yù)防)；(2)同非缺血性擴(kuò)張型心肌病的適應(yīng)證(用于一級預(yù)防[9])；(3)已具備安裝永久性起搏器的適應(yīng)證同時伴動態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)非持續(xù)性VT或由程序性心室刺激誘發(fā)的持續(xù)性VT。

需要指出的是，雖然ICD的預(yù)防治療已成為發(fā)達(dá)國家預(yù)防SCD的首選療法[17]，但由于ICD花費(fèi)較高且患者對其認(rèn)知度有待提高等原因，短時間內(nèi)ICD的預(yù)防性治療在我國尚難普及。此外，如果預(yù)期壽命超過1年，應(yīng)對患者全身情況進(jìn)行多學(xué)科評估，權(quán)衡除SCD外其他可引起死亡(如呼吸衰竭)的風(fēng)險[9]，最終評估預(yù)防性安裝起搏器/ICD的必要性。

1.4.2室上性心律失常：DM1伴房顫或其他房性心律失常與一般人群患者的治療原則和抗凝適應(yīng)證是否相同，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。采用射頻消融預(yù)防房撲復(fù)發(fā)的療效與在一般人群中的報道相似[11]。植入起搏器并采用最小的心室起搏已被證明可降低DM1患者發(fā)生房顫的風(fēng)險[18]。陣發(fā)性房顫的發(fā)生率增加見于右心室起搏率較高和心房刺激較低的患者[19]。

1.4.3左心功能不全的治療：DM1患者的心力衰竭治療應(yīng)遵循美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(american college of cardiology/American heart association)的現(xiàn)行指南[20]。需注意的是，由于許多患者會出現(xiàn)癥狀性低血壓，因此使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓。

1.4.4其他：應(yīng)對DM1患者發(fā)生靜脈血栓栓塞進(jìn)行預(yù)防性治療[9]。針對20～59歲的女性患者，可能會因口服避孕藥或絕經(jīng)后雌激素替代治療導(dǎo)致靜脈血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險增高，需要仔細(xì)詢問服藥史[11]。DM1患者跌倒風(fēng)險增加，抗凝治療期間應(yīng)謹(jǐn)防跌倒帶來的出血高風(fēng)險。此外，DM1患者使用一類抗心律失常藥物的安全性應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。美西律是治療肌強(qiáng)直的有效藥物[21]，但該藥物因作用于鈉通道可能會促發(fā)心律失常。有病例報道顯示，靜脈注射氟卡尼或阿馬靈可引發(fā)DM1患者出現(xiàn)嚴(yán)重的室性快速性心律失常[22]。因此，DM1患者使用Ⅰ類抗心律失常藥物需謹(jǐn)慎。

2 DM2

DM2患者的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)與DM1患者相似，但患病率較低，發(fā)病年齡較晚，猝死風(fēng)險低于DM1患者[23]。大多數(shù)患者在70 多歲時才會出現(xiàn)完全房室傳導(dǎo)阻滯，房顫的患者會出現(xiàn)缺血性腦血管病，還會有部分患者出現(xiàn)左心功能不全。DM2患者在心臟方面的檢查和治療方法同DM1。

3 針對DM患者心血管系統(tǒng)方面臨床管理的建議

鑒于SCD是DM患者的第二大死因，臨床醫(yī)生應(yīng)對DM心血管系統(tǒng)方面給予足夠重視，故制定相關(guān)的臨床管理策略，供臨床醫(yī)生特別是非心臟科專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生參考[24]：(1)所有DM患者在診斷時均需要行心臟檢查，特別是伴心悸、胸痛、呼吸困難、端坐呼吸、頭暈和暈厥的患者；且每年要進(jìn)行心臟方面的隨訪。(2)伴有心臟癥狀、心電圖出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙(如Ⅰ度房室、分支和束支傳導(dǎo)阻滯)和/或室上性或室性心律不齊的患者應(yīng)接受超聲心動圖、24 h動態(tài)心電圖和電生理檢查，隨訪時心臟癥狀有進(jìn)展的患者應(yīng)重復(fù)進(jìn)行電生理檢查。(3)伴有心臟癥狀、心電圖提示心臟受累以及年齡超過40歲尚未進(jìn)行心臟評估的患者，建議到有DM診療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院就診。由于目前尚缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以上建議僅來自具有診治DM經(jīng)驗(yàn)的臨床專家們共同制定的臨床共識，部分得到了文獻(xiàn)證據(jù)的支持[24]。

綜上所述，DM是成人中最常見的肌營養(yǎng)不良，其心律失常發(fā)病率高，心血管死亡率高，SCD風(fēng)險高，因此對DM患者進(jìn)行全面的心臟評估十分重要。預(yù)防SCD的發(fā)生是關(guān)鍵，應(yīng)每年對患者隨訪，并對心電圖發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)缺陷和/或電生理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)希氏束下傳導(dǎo)阻滯的患者預(yù)防性安裝永久起搏器；ICD治療可減少VT引起的SCD風(fēng)險。目前，由于我國對SCD的防治還有很多問題尚待解決，對于DM患者SCD的預(yù)防性治療還有很長路要走。

志謝：感謝北京醫(yī)院心內(nèi)科陳浩醫(yī)生在撰寫過程中提供的寶貴建議。