張超藝，傅自力

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以多系統(tǒng)損害為主要臨床特點(diǎn)的自身免疫性疾病。其中50%的SLE病人可有心臟受累[1]。但竇性心動(dòng)過(guò)緩在臨床上很少受到重視[2]。僅國(guó)外有散在的個(gè)案報(bào)道。本研究報(bào)道6例并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其臨床表現(xiàn)、治療方法、發(fā)病機(jī)制及預(yù)后進(jìn)行分析。

1 臨床資料

回顧性分析山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2016年1月—2019年11月住院治療的419例SLE病人，所有病人均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。心電圖顯示竇性心律<60次/min為竇性心動(dòng)過(guò)緩；嚴(yán)重程度分為輕度(50～60次/min)、中度(40～<50次/min)、重度(<40次/min)[4]；竇性心動(dòng)過(guò)緩持續(xù)時(shí)間>24 h。排除既往有心臟疾病、顱內(nèi)疾患及甲狀腺功能減退者[4]。記錄病人的臨床資料，包括病情、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、Holter、治療經(jīng)過(guò)等。419例SLE病人中合并竇性心動(dòng)過(guò)緩6例(1.4%)。

2 結(jié) 果

6例SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩病人均為女性；年齡29～39歲，中位年齡35歲；初發(fā)SLE 4例，SLE復(fù)發(fā)2例；竇性心動(dòng)過(guò)緩距SLE發(fā)病的中位時(shí)間為3個(gè)月(1個(gè)月至20年)。6例竇性心動(dòng)過(guò)緩起病隱匿，住院期間通過(guò)心電圖或心電監(jiān)護(hù)儀發(fā)現(xiàn)。竇性心動(dòng)過(guò)緩發(fā)病距治療開(kāi)始時(shí)間為43～192 h，中位時(shí)間為64 h。4例為中度竇性心動(dòng)過(guò)緩，2例為重度竇性心動(dòng)過(guò)緩，最低心率為37次/min。6例病人竇性心動(dòng)過(guò)緩的平均持續(xù)時(shí)間約77 h。1例病人出現(xiàn)黑矇(心率37次/min)，余5例病人均無(wú)明顯癥狀。6例病人心臟彩超均大致正常，僅1例病人合并有少量心包積液。其他臨床表現(xiàn)包括：5例脫發(fā)，4例面部紅斑或光過(guò)敏，6例補(bǔ)體C3、C4降低、血細(xì)胞沉降率增快、免疫球蛋白G(IgG)升高、抗類風(fēng)濕因子(RF)為陰性，5例有低白蛋白血癥，3例血小板和(或)白細(xì)胞減少。血清學(xué)方面：5例病人抗核抗體(ANA)均為中高滴度均質(zhì)型；5例抗SSA抗體陽(yáng)性，4例抗SSB和(或)ds-DNA抗體陽(yáng)性。根據(jù)SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI-2000：5～9分為輕度活動(dòng)，10～14分為中度活動(dòng)，≥15分重度活動(dòng))，6例病人均處于疾病中重度活動(dòng)期，SLEDAI-2000得分為10.0～16.0分，中位得分為11.5分。

4例接受足量激素治療3～5 d。1例因黑矇，給予其甲潑尼龍(500 mg/d)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(0.4 g/2周)治療3 d；1例病人因四肢皮膚及口鼻腔黏膜自發(fā)性出血，血小板計(jì)數(shù)5×109/L，接受甲潑尼龍沖擊或聯(lián)合靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)治療5 d。定期隨訪6例病人，未再發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩及其他心律失常等，預(yù)后良好。

3 討 論

竇性心動(dòng)過(guò)緩是SLE少見(jiàn)的心血管系統(tǒng)合并癥，其發(fā)生率和相關(guān)因素尚未明確[2]。國(guó)外僅有散在個(gè)案報(bào)道，SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩的具體臨床分析缺如。我院2016年—2019年SLE住院病人中合并竇性心動(dòng)過(guò)緩的占比為1.4%，6例病人中位年齡35歲，初發(fā)SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩多見(jiàn)，竇性心動(dòng)過(guò)緩距SLE發(fā)病的中位時(shí)間為3個(gè)月，多于SLE疾病中重度活動(dòng)期(SLEDAI-2000中位得分11.5分)隱匿起病，通過(guò)心電圖等檢查發(fā)現(xiàn)為中重度竇性心動(dòng)過(guò)緩。

本研究除1例病人發(fā)生黑矇外，其余5例SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩病人均無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道病例亦無(wú)相應(yīng)癥狀[5-6]一致。目前，研究SLE累及竇房結(jié)的病理機(jī)制非常有限。SLE出現(xiàn)竇房結(jié)或房室結(jié)功能障礙的主要原因是小血管炎或膠原纖維組織[7]、肉芽組織等浸潤(rùn)[8]。而病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)通常由特發(fā)性竇房結(jié)纖維化及心肌缺血引起[9]，也可能與脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)[10]。因此，有必要與SSS相鑒別。SSS最常見(jiàn)的心電特征是持續(xù)性的竇性心動(dòng)過(guò)緩及在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的室上性快速心律失常，并可引起頭昏、黑矇、暈厥等臨床表現(xiàn)[9，11]。而本研究中6例病人僅合并中重度竇性心動(dòng)過(guò)緩。故不考慮為SSS。6例病人進(jìn)行Holter及其他檢查(包括：膽紅素、電解質(zhì)、心肌標(biāo)志物、心肌酶、乳酸脫氫酶、血氧飽和度[4])等，雖無(wú)特征性提示，但為排除其他引起竇性心動(dòng)過(guò)緩的生理及病理因素提供了重要依據(jù)。大型隊(duì)列研究表明，SLE合并亞臨床冠心病(以冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化、鈣化為主)比普通人群高出2倍多[12]。而竇房結(jié)由右冠狀動(dòng)脈供血[9]。有研究通過(guò)磁共振成像(MRI)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)顯像證實(shí)，沒(méi)有心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的情況下，小血管炎也可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈灌注儲(chǔ)備減少[13]。遺憾的是，由于本研究6例病人竇性心動(dòng)過(guò)緩沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的繼發(fā)癥狀，未行冠狀動(dòng)脈造影等檢查。SLE病人右冠狀動(dòng)脈病變導(dǎo)致竇房結(jié)血供不足可能是發(fā)生竇性心動(dòng)過(guò)緩的原因之一。迷走神經(jīng)張力增高可抑制竇房結(jié)功能，也應(yīng)謹(jǐn)慎鑒別。另有文獻(xiàn)報(bào)道，非特異性自身抗體和補(bǔ)體參與免疫復(fù)合物的形成及沉積，是心內(nèi)膜、心肌及心包炎癥的初始觸發(fā)因素[14]。而SLE發(fā)生心律失?？赡芘c進(jìn)展性心包炎、心肌炎、冠心病心肌缺血、小血管炎等有關(guān)[15-17]。因此，免疫復(fù)合物沉積于竇房結(jié)引起竇性心動(dòng)過(guò)緩，或許是另一個(gè)研究方向。

SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩的其他臨床表現(xiàn)(脫發(fā)、面部紅斑、光過(guò)敏)、部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血細(xì)胞沉降率、IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等)與SLE疾病病情活動(dòng)相關(guān)，不具有特異性。除此之外，5例病人抗SSA抗體陽(yáng)性，4例病人抗SSB抗體陽(yáng)性。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在成人SLE病人中，抗SSA、抗SSB和抗RNP抗體均被認(rèn)為可能與心臟受累相關(guān)[5]。Lazzerini等[18]研究發(fā)現(xiàn)，抗SSA/Ro抗體可作用于竇房結(jié)P細(xì)胞細(xì)胞膜L型、T型鈣離子通道，影響竇房結(jié)P細(xì)胞動(dòng)作電位4期自動(dòng)去極化，降低竇房結(jié)自律性。另外，該抗體對(duì)心肌細(xì)胞鉀電流的抑制可能直接導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[20]。本研究中1例病人竇性心動(dòng)過(guò)緩期間出現(xiàn)黑矇，心電圖提示長(zhǎng)QT間期(QT/QTc 476/454 ms，傳統(tǒng)定義長(zhǎng)QT間期為QTc≥440ms，推薦女性QTc≥460ms[11])。QTc間隔的延長(zhǎng)是抗SSA/Ro抗體陽(yáng)性成人受試者中最常見(jiàn)的心電圖改變，并且與室性心律失常的發(fā)生存在聯(lián)系中危及病人生命[19]。2015年，夏鵬等[17]報(bào)道了1例抗SSA、SSB抗體均為陽(yáng)性的SLE女性，最低心率30次/min，并出現(xiàn)惡性室性心律失常(包括心室顫動(dòng))。因此，需密切關(guān)注抗SSA、SSB抗體陽(yáng)性病人。

由于竇性心動(dòng)過(guò)緩為SLE少見(jiàn)并發(fā)癥，難以獲得循證醫(yī)學(xué)的有力指導(dǎo)。根據(jù)Lin等[5-6]報(bào)道，經(jīng)過(guò)大劑量甲潑尼龍或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩的療效較好。提示給予足量激素治療，可聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)，對(duì)于SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩出現(xiàn)黑矇等癥狀的病人，可以給予大劑量激素沖擊，聯(lián)合靜脈輸注丙種球蛋白效果佳。本研究3年來(lái)定期隨訪6例病人，未再發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩及其他心律失常等不良事件，預(yù)后良好。但仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以發(fā)現(xiàn)隱匿的繼發(fā)性改變。

SLE合并竇性心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)相關(guān)研究，可能與竇房結(jié)供血不良有關(guān)，可能與免疫復(fù)合物沉積于竇房結(jié)有關(guān)，也可能與抗SSA抗體對(duì)離子通道電生理的干擾有關(guān)，但這些攻擊損傷的觸發(fā)因素是什么？病人在住院治療期間發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，是治療措施的誘發(fā)？還是病情活動(dòng)使然，竇性心動(dòng)過(guò)緩滯后于SLE其他表現(xiàn)，尚需進(jìn)一步研究。