孫 聰，戴國華，侯曉銘，任麗麗，劉 璋

隨著醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，“主動健康、防治并重”的理念逐步得到認可。2018年8月，國家中醫(yī)藥管理局及科技部聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于加強中醫(yī)藥健康服務(wù)科技創(chuàng)新的指導意見》，明確指出要將中醫(yī)藥防治疾病研究作為工作重點，形成中醫(yī)風險預(yù)警技術(shù)及中醫(yī)藥健康干預(yù)方法。中醫(yī)學具有獨特的疾病預(yù)警理論，《素問·陰陽別論》中“別于陽者，知病得也；別于陰者，知死生之期”，通過陰陽理論預(yù)警，與現(xiàn)代醫(yī)學的風險預(yù)后研究具有相通之處。然而，中醫(yī)預(yù)警因素仍存在概念不清、選擇混亂等問題。因此，把握中醫(yī)預(yù)警機制，明確預(yù)警因素，實施針對性中醫(yī)藥干預(yù)及個體化調(diào)護，對于減少患病和不良結(jié)局具有重要意義。

1 中醫(yī)預(yù)警因素的概念與分類

中醫(yī)“治未病”理念指導下的未病先防、既病防變、愈后防復理論是現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學發(fā)展的理論基礎(chǔ)，其核心思想為早期預(yù)警、防重于治。疾病的發(fā)生、發(fā)展是一個動態(tài)演變的病理過程，存在固定的發(fā)病特征及演變規(guī)律?！坝兄T內(nèi)者，必形于外”，疾病的發(fā)生、發(fā)展必定伴隨著某些外在征象。如中風依次經(jīng)歷了先兆期、急性期、緩解期、恢復期4個階段，是由一個獨立階段向另一個獨立階段動態(tài)發(fā)展的，當一個階段的征象出現(xiàn)時，下一階段的變化正處于萌芽狀態(tài)。通過臨床征象判斷疾病所處的病理階段及病變程度，結(jié)合疾病演變規(guī)律，可實現(xiàn)預(yù)警。能夠體現(xiàn)中醫(yī)病變本質(zhì)，對疾病或不良結(jié)局的發(fā)生具有警示作用的中醫(yī)信息要素，稱為中醫(yī)預(yù)警因素。

有研究者根據(jù)疾病所處的不同階段將中醫(yī)預(yù)警分為未成階段的預(yù)警、未發(fā)階段的預(yù)警、未傳階段的預(yù)警與未復階段的預(yù)警[1]。雖然對疾病狀態(tài)進行了細化，但是過程較為繁瑣，不利于臨床應(yīng)用。疾病未成、未發(fā)實為未病階段，未傳、未復實為已病階段。因此，將疾病預(yù)警分為未病階段的疾病風險預(yù)警和已病階段的疾病預(yù)后預(yù)警，中醫(yī)預(yù)警因素可相應(yīng)地分為中醫(yī)風險因素和中醫(yī)預(yù)后因素。

中醫(yī)風險因素是指存在于未病階段，能夠反映疾病發(fā)病本質(zhì)且對疾病的發(fā)生具有警示作用的中醫(yī)要素。疾病發(fā)生并非毫無征兆，發(fā)病之前具有先兆征象，根據(jù)個體的中醫(yī)先兆征象判斷發(fā)病趨勢，及時采取截斷式干預(yù)，對于減少疾病發(fā)生具有重要價值。孫明廣[2]研究表明，“痰火”“風火”之象是中風發(fā)病的先兆狀態(tài)，對于疾病預(yù)防具有指導意義。中醫(yī)預(yù)后因素是指處于已病階段，能夠體現(xiàn)疾病演變本質(zhì)且對不良結(jié)局發(fā)生具有警示作用的中醫(yī)信息要素。疾病的演變不是完全隱匿，病情惡化及不良結(jié)局發(fā)生前會出現(xiàn)典型的不良征象，把握病人的典型征象有利于明確疾病發(fā)展動向，判斷預(yù)后情況。戴方瑜等[3]研究表明，急性幕上腦出血病人辨證為痰濕蒙蔽心神證及痰熱內(nèi)閉心竅證者預(yù)后較差，當積極采取針對性治療，以減少不良終點事件的發(fā)生。

2 中醫(yī)預(yù)警因素在風險預(yù)后研究中存在的問題

目前，中醫(yī)預(yù)警因素存在選擇應(yīng)用混亂的問題，究其原因，研究者對中醫(yī)預(yù)警因素的概念與分類認識不清。劉輝艷[4]探索中醫(yī)證候分型與高血壓發(fā)病的關(guān)系，得出陰虛陽亢證、腎精不足證、瘀血內(nèi)阻證是高血壓發(fā)病的獨立危險因素。研究中錯誤地把證候分型作為中醫(yī)風險因素，證候是對病人已病階段的病理概括，與未病階段的風險因素概念相矛盾。彭馨樂等[5]研究食管癌術(shù)后病人中醫(yī)偏頗體質(zhì)與預(yù)后的關(guān)系，隨訪發(fā)現(xiàn)氣虛體質(zhì)是影響病人生存時間的高危要素。體質(zhì)是一種相對穩(wěn)定的個體特征，主要反映病人未病階段的健康狀態(tài)，無法體現(xiàn)病人的病機變化趨勢，與預(yù)后因素的含義不符。

既往研究中預(yù)警因素的選擇方法以專家咨詢或小樣本臨床觀察為主，不利于研究證據(jù)的推廣。畢穎斐等[6]運用層次分析與德爾菲法相結(jié)合的方式，將冠心病的多種中醫(yī)危險因素進行重要性排序，選擇與冠心病發(fā)病關(guān)系密切的中醫(yī)要素。雖然能夠憑借層次分析法實現(xiàn)定量化分析，但德爾菲專家咨詢法是一種主觀定性的選擇方法，結(jié)果受專家經(jīng)驗影響較大，不利于重復，無法實現(xiàn)選擇的客觀化。因此，必須清楚中醫(yī)預(yù)警因素概念，明確中醫(yī)要素類型，運用合理的方法實現(xiàn)中醫(yī)預(yù)警因素的客觀、定性、定量化選擇。

3 中醫(yī)預(yù)警因素的選擇思路與方法

3.1 中醫(yī)預(yù)警因素的選擇思路 中醫(yī)預(yù)警的實質(zhì)是根據(jù)疾病的發(fā)生、演變規(guī)律預(yù)測發(fā)展趨勢，掌握疾病發(fā)生、演變規(guī)律的本質(zhì)，即中醫(yī)病機的發(fā)生和演變，是實現(xiàn)中醫(yī)預(yù)警的前提。證候是病機的外候，包含病因、病位、病性、病勢及邪正盛衰信息，其形成、傳變規(guī)律能夠體現(xiàn)病機發(fā)生、演變的本質(zhì)。同時，證候由一組相對固定的、有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征構(gòu)成，較病機的概念更加客觀，演變規(guī)律更容易獲取，提示應(yīng)將中醫(yī)證候?qū)W要素作為中醫(yī)預(yù)警因素的重點。

證素是能夠預(yù)測疾病發(fā)病的核心風險因素。疾病的發(fā)生是一個由量變到質(zhì)變的過程，個體在發(fā)病過程中依次經(jīng)歷了未病、欲病、已病3個階段。未病階段個體處于無病狀態(tài)，無明顯的證候表現(xiàn)。已病階段病人具有明顯的癥狀或體征，證候類型明確。欲病是處于未病與已病之間的中間狀態(tài)，存在時隱時現(xiàn)或程度較輕的異常表現(xiàn)，雖不足以辨識確切的證候，但已具有明確的病位或病性，即證素。朱文鋒[7]提出，中醫(yī)辨證的思維過程是一個依據(jù)臨床表象，先辨別出證素，然后由證素組合成證名的過程。證素既體現(xiàn)了一種病變狀態(tài)，又反映了一種病變趨勢，是證候形成的直接決定因素?？梢姡膊“l(fā)病的過程即證候從無到有的過程，證素能夠反映發(fā)病過程中的證候形成規(guī)律，對于疾病的發(fā)生具有警示作用。姚明龍等[8]探索冠心病左室重構(gòu)病人的發(fā)病與中醫(yī)證素類型的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病性證素氣虛證、陰虛證、陽虛證及病位證素心、肺、腎與冠心病左室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)，提示以上證素為冠心病左室重構(gòu)的中醫(yī)風險因素。

證候類型是決定病人預(yù)后的核心預(yù)后因素。首先，疾病的發(fā)展變化具有階段性的特點，《素問·陰陽應(yīng)象大論》：“邪風之至，疾如風雨，故善治者治皮毛，其次治肌膚，其次治筋脈，其次治六腑，其次治五臟，治五臟者，半死半生也”，疾病所處的病理階段不同，預(yù)后存在差異。其次，傳變走向是決定疾病預(yù)后的重要因素。如寒證轉(zhuǎn)為熱證，說明機體陽氣充足，預(yù)后較好，相反，若由熱證轉(zhuǎn)為寒證，則說明機體正氣已衰，預(yù)后較差。證候是對人體階段性病理變化的整體概括，能夠反映疾病某階段的病變本質(zhì)，其變化可以體現(xiàn)病位、病性的傳變情況。如慢性心力衰竭的發(fā)展依次經(jīng)歷了早期(氣虛血瘀證)、中期(氣陰兩虛證)、晚期(陽虛水犯證)[9]，病情依次加重，通過證候類型或者病位、病性的增減變化可以預(yù)測病人預(yù)后。因此，證候是疾病階段及演變趨勢的重要信息載體，依據(jù)證候類型或證候演變情況能夠判斷病人預(yù)后。黃賽忠[10]研究發(fā)現(xiàn)進展性腦梗死瘀血阻絡(luò)證病人的預(yù)后較差，應(yīng)積極治療。

3.2 中醫(yī)預(yù)警因素的選擇方法 中醫(yī)預(yù)警因素的選擇可分為收集和優(yōu)選兩個階段，初步收集的預(yù)警因素較多，其中多數(shù)不具有特異性，必須運用合理的方法進行優(yōu)選。鑒于既往中醫(yī)預(yù)警因素研究中選擇方法存在的問題，提出應(yīng)遵循循證醫(yī)學的思想，運用文獻調(diào)查、流行病學研究、統(tǒng)計分析方法等，實現(xiàn)預(yù)警因素的客觀、定性、定量化選擇，為中醫(yī)預(yù)警因素的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

文獻調(diào)查是中醫(yī)風險預(yù)后研究的基礎(chǔ)工作。全面收集與研究相關(guān)的文獻、論著等，通過特定的選擇標準及分析方法，篩選高質(zhì)量文獻，了解研究領(lǐng)域現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，為后續(xù)工作的開展奠定基礎(chǔ)?？茖W、嚴謹?shù)牧餍胁W設(shè)計是獲得高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)的前提[11]，風險預(yù)后研究中常用的研究類型包括病例對照研究、隊列研究等。根據(jù)研究場景選擇相應(yīng)的研究類型，嚴格遵循設(shè)計標準進行研究設(shè)計以保證研究證據(jù)的可靠性。統(tǒng)計分析是通過分析研究對象的數(shù)量變化，揭示事物關(guān)系及規(guī)律的方法。統(tǒng)計方法的選擇需根據(jù)資料特點、研究設(shè)計類型等因素綜合分析。中醫(yī)預(yù)警因素是一種定性指標，數(shù)值類型為二分類變量，研究中可運用單因素與多因素分析相結(jié)合的方式進行優(yōu)選[12]。以中醫(yī)風險因素的選擇為例，首先，檢索數(shù)據(jù)庫中收錄的有關(guān)研究疾病證素的文獻資料，明確研究疾病的證素類型及信息采集要點，為流行病學研究奠定基礎(chǔ)。然后，采用流行病學病例對照研究，調(diào)查研究疾病的發(fā)生和證素分布情況，提供原始數(shù)據(jù)，為統(tǒng)計分析提供條件。最后，統(tǒng)計分析篩選證素類型，先運用χ2檢驗等單因素分析方法選擇具有統(tǒng)計學意義的中醫(yī)證素信息，然后納入Logistic多因素分析模型，通過比較各證素的OR值，明確其與發(fā)病間的定量關(guān)系，從而選擇證素類型。

中醫(yī)預(yù)后因素研究主要探索證候類型與不良結(jié)局的相關(guān)性，在研究設(shè)計與統(tǒng)計方法上與中醫(yī)風險因素選擇存在差異。前瞻性隊列研究縱向時間關(guān)系明確，能夠提供預(yù)后因素及結(jié)局的全面信息，是預(yù)后因素研究的常用方法。研究中應(yīng)明確規(guī)定不良終點事件類型，納入足夠的研究人群，采用合理的隨訪手段控制失訪率。生存分析是預(yù)后因素研究的常用統(tǒng)計分析方法，包括Cox回歸及Kaplan-Meier分析等。運用Cox回歸單因素、多因素分析方法篩選與不良結(jié)局相關(guān)的證候類型；或者使用Kaplan-Meier計算生存率，繪制生存曲線，運用Log-Rank檢驗法比較生存差異，從而選擇證候類型。

3.3 中醫(yī)預(yù)警模型是風險預(yù)后研究的重要內(nèi)容 中醫(yī)預(yù)警模型是指在獲知中醫(yī)預(yù)警因素的基礎(chǔ)上，運用流行病學驗證和統(tǒng)計分析方法，標定每個中醫(yī)預(yù)警因素的風險權(quán)重并考慮多因素作用的綜合效果，借助數(shù)學模型得到能夠反映發(fā)病或不良預(yù)后風險的量化指標，從而實現(xiàn)對未來風險狀態(tài)及預(yù)后趨勢的推斷，構(gòu)建的模型即為中醫(yī)預(yù)警模型。中醫(yī)風險和預(yù)后預(yù)警模型的構(gòu)建思路類似[13]，首先，通過流行病學調(diào)查收集與研究疾病相關(guān)的中醫(yī)預(yù)警因素；其次，統(tǒng)計分析篩選與疾病發(fā)生或不良預(yù)后相關(guān)的中醫(yī)預(yù)警因素；再次，選擇合適的建模算法構(gòu)建預(yù)警模型；最后，對預(yù)警模型的性能進行驗證和評估。

預(yù)警模型的構(gòu)建方法可大致分為兩種，基于統(tǒng)計學模型的構(gòu)建方法和基于數(shù)據(jù)挖掘算法的建模方法?；貧w模型是常用的統(tǒng)計分析建模方法，如Logistic回歸、Cox回歸等，能夠根據(jù)回歸系數(shù)定量分析預(yù)警因素的作用強度，但無法應(yīng)對多變量間的共線性問題。如西雅圖心力衰竭模型[14]是運用Cox回歸模型構(gòu)建，用于預(yù)測心力衰竭病人1～5年存活率的預(yù)后模型。數(shù)據(jù)挖掘建模方法基于機器學習分類算法建模，常用的算法包括決策樹、支持向量機等。數(shù)據(jù)挖掘建模對自變量及因變量無假設(shè)要求，不受缺失數(shù)據(jù)及變量間共線性問題的影響，比回歸建模方法具有更強的數(shù)據(jù)處理能力。如日本研究者運用決策樹算法構(gòu)建IgA腎病的預(yù)后模型[15]。

4 小 結(jié)

立足于中醫(yī)發(fā)病及疾病演變理論，結(jié)合現(xiàn)代多學科手段，明確中醫(yī)預(yù)警因素并采取中醫(yī)應(yīng)對措施是實現(xiàn)疾病防治關(guān)口前移的重要途徑。中醫(yī)預(yù)警因素研究尚處于起步階段，在今后研究中可重點開展以下內(nèi)容。第一，以疾病為研究載體探索特定疾病的中醫(yī)預(yù)警因素，從而為臨床決策和疾病管理提供參考；第二，基于病證結(jié)合的理念，在中醫(yī)預(yù)警因素的基礎(chǔ)上融合西醫(yī)檢驗指標，開展大樣本、多中心流行病學研究，構(gòu)建疾病的病證結(jié)合預(yù)警模型，提供切實可行的臨床輔助工具。