蘇 馨 ，胡 蓉

心血管疾病嚴(yán)重危害著人民的健康，據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》[1]顯示，我國心血管病患病率持續(xù)上升，現(xiàn)患病人數(shù)約有2.9億人，其中冠心病有1 100萬人，而心血管病死亡率仍居首位，且冠心病死亡率繼續(xù)保持上升趨勢，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特點(diǎn)，心血管疾病已成為我國人群死亡的首位原因。因此，心血管疾病的防治至關(guān)重要。根據(jù)現(xiàn)有的研究可知心血管疾病共同的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化[2]，而導(dǎo)致動脈粥樣硬化最重要的因素就是脂代謝異常[3]。因此，心血管疾病防治的首要任務(wù)就是降低膽固醇。其中，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)仍然是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)預(yù)防的基石[4]。對于進(jìn)行降脂治療的病人來說，他汀類藥物是降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要治療方法[5]。然而，我國有部分病人不能耐受他汀類藥物，或不能耐受大劑量他汀類藥物，易出現(xiàn)肝功能損害、橫紋肌溶解及胃腸道反應(yīng)等副作用。研究顯示，當(dāng)使用相同劑量的辛伐他汀時(shí)，我國病人出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高和肌病的發(fā)生率分別為歐洲病人的12倍和3.25倍[6]。因此，臨床醫(yī)生在選擇調(diào)脂藥物時(shí)，既要關(guān)注藥物的有效性，又要關(guān)注藥物的安全性、病人的耐受性以及依從性。

1 血脂異常的流行病學(xué)、病因、病機(jī)、危害

血脂指血漿中所有脂類物質(zhì)的總稱，包括膽固醇、類脂(比如磷脂)、三酰甘油(TG)等，在臨床上較為關(guān)注的血脂指標(biāo)是膽固醇和TG。在血液中，因血脂的水溶性較差，所以需要與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才可以溶于血液，通過運(yùn)輸作用輸送到各個(gè)組織進(jìn)行代謝活動。

1.1 流行病學(xué) 隨著人們生活水平的提高，日常生活的膳食結(jié)構(gòu)也在隨之發(fā)生改變，近幾年來，我國人群的血脂水平普遍有所升高，且血脂異常正逐漸幼齡化，在北京市的一項(xiàng)兒童血脂情況調(diào)查表明，兒童青少年的血脂異常率為20.3%，且男性高于女性，癥狀以低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和高總膽固醇為主。兒童期的血脂異常情況若不能及時(shí)得到改善，則會為成年期心血管疾病埋下巨大的隱患。

1.2 病因

1.2.1 繼發(fā)性高脂血癥 所謂繼發(fā)性高脂血癥，是指由其他疾病所引起的血脂異常癥狀，例如可以引起血脂異常的疾病有糖尿病、甲狀腺異常、腎衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肥胖癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征、肝臟疾病、骨髓瘤等疾病，除此之外，還有一些藥物也會導(dǎo)致血脂異常，例如治療腎功能不全和心血管衰竭的利尿劑，用于抗炎和退熱的糖皮質(zhì)激素和用于治療心血管疾病的非心臟選擇性β-阻滯劑等藥物。

1.2.2 原發(fā)性高脂血癥 排除繼發(fā)性高脂血癥和自身不良習(xí)慣所引起的血脂異常癥狀，其他的高血脂大多數(shù)是由單個(gè)或多個(gè)基因發(fā)生突變(堿基的缺失、替換等)所致，基因突變具有一定的遺傳性，因此，在臨床上也稱之為家族性高脂血癥，例如最常見的遺傳性脂質(zhì)代謝紊亂為家族性高膽固醇血癥(FH)。

1.3 中醫(yī)學(xué)病機(jī) 血脂代謝紊亂通常是指膽固醇和TG代謝紊亂，與LDL-C和HDL-C等異常表現(xiàn)有密切的關(guān)系。血脂異常病人血清渾濁，嚴(yán)重者血管壁甚至有脂肪塊堆積，造成血管壁壓力增大，易引發(fā)心血管疾病。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血脂異常多以“虛實(shí)并見，以脾虛為主”。正如《素問·生氣通天論》所云：“膏粱之變，足生大丁”，血脂異常的病機(jī)關(guān)鍵是脾、肝、腎功能異常。脾為“后天之本”，主管運(yùn)輸，主要參與脂質(zhì)代謝，一旦脾臟運(yùn)作失常，則會導(dǎo)致脂質(zhì)堆積，繼而形成“濁脂”。肝臟主“疏泄而藏血”，可以分泌膽汁用于消化脂類物質(zhì)。腎臟為 “先天之本”，中醫(yī)認(rèn)為腎氣是人體生長發(fā)育即機(jī)體活動的基礎(chǔ)，血脂異常多為基因異常，基因受之于先天，即腎臟。因此，中醫(yī)學(xué)基于血脂異常的認(rèn)識，采用健脾益氣、疏肝理氣、補(bǔ)腎填精、化瘀祛痰等方法來治療血脂異常。

1.4 危害 大部分患有輕微血脂異常的人群并不會有任何的臨床癥狀或有輕微的頭暈乏力等癥狀，因此，很多人會忽視血脂異常帶來的極大危害，為未來的心血管疾病埋下了一定的隱患。長期血脂異常得不到治療會導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病，例如冠心病、腦卒中(中風(fēng))、腦缺血等。特別是近年來發(fā)病率較高的冠心病，多以心絞痛或心肌梗死出現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死甚至造成死亡。因此，一旦發(fā)現(xiàn)血脂異常，一定要及時(shí)就醫(yī)，以免造成更大的危害。

2 脂必泰的組方、方解、功能主治

2.1 脂必泰的組方方解 脂必泰膠囊是一種純中藥制劑，主要有效成分為紅曲、山楂、白術(shù)、澤瀉。特制紅曲中含有15種他汀同系物Monacolin，其中Monacolin K 效力最強(qiáng)，而Monacolin K 即為酸式洛伐他汀[7-9]，提示脂必泰膠囊其實(shí)也含有他汀類物質(zhì)。黃酮類、三萜類和有機(jī)酸類物質(zhì)為山楂中的主要有效成分[10]。三萜類和黃酮類成分具有降血脂、保護(hù)血管、擴(kuò)張冠狀動脈、改善心肌功能和降低血壓等作用[11-12]。其中齊墩果酸、熊果酸即為三萜類物質(zhì)，對于保肝降酶、抗炎有良好效果[13]，并且三萜類的熊果酸和黃酮類的金絲桃苷在降脂的同時(shí)能夠提高超氧化物歧化酶活性，從而改善血管內(nèi)皮功能，有利于心血管疾病的防治[12]。澤瀉能降低血漿總膽固醇，究其原因可能是其在干擾外源性總膽固醇吸收的同時(shí)，對內(nèi)源性總膽固醇的代謝也有所干擾，抗脂質(zhì)過氧化[14-15]。白術(shù)可以明顯抑制血小板聚集，有利于動脈粥樣硬化的治療。同時(shí)，其親脂性提取物對于降低血漿總膽固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平有明顯效果[16]。以上4種成分經(jīng)過現(xiàn)代先進(jìn)提純工藝組合在一起，使得脂必泰在心血管疾病的防治中占有一席之地。

2.2 脂必泰的主要功能 脂必泰屬于中成藥，由山楂、澤瀉、白術(shù)、紅曲等中藥精制而成，將這幾類中藥的藥用價(jià)值進(jìn)行協(xié)調(diào)整合，充分利用，在治療因血脂異常引起的疾病方面有著明顯的療效。脂必泰具有降低血脂水平、緩解身心疲憊和渾身乏力、健脾和胃、提高胃腸道的代謝和吸收能力的作用。此外，脂必泰還可以抑制膽固醇合成、減少膽固醇和TG的吸收、影響膽固醇代謝、促進(jìn)胰島素釋放和降低血糖。

3 脂必泰的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

血脂異常會導(dǎo)致脂類物質(zhì)的大量堆積，若得不到及時(shí)的治療，就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。70%左右的非酒精性脂肪肝是由于血脂的異常代謝引起的，因此，治療非酒精性脂肪肝需要從血脂異常著手。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血脂異常與脾、腎、肝的受損有關(guān)，而藥學(xué)經(jīng)典中記載的紅曲、山楂、澤瀉、白術(shù)等中藥材在調(diào)和脾、腎、肝方面有著極佳的療效。1998年由這四味中藥材精制的脂必泰膠囊問世，在治療血脂異常所引起的疾病方面做出了突出的貢獻(xiàn)。廖媛等[17]研究結(jié)果顯示，脂必泰可降低非酒精性脂肪肝大鼠肝臟中TG、LDL-C含量。

4 脂必泰的臨床研究

4.1 脂必泰的調(diào)脂作用 高血脂已被確定為動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他汀類藥物作為治療高脂血癥的有效藥物在臨床廣泛應(yīng)用。國內(nèi)已經(jīng)有許多研究證實(shí)，脂必泰具有良好的降脂作用。Xu等[18]納入720例冠心病或冠心病高危病人作為研究對象，在治療8周時(shí)發(fā)現(xiàn)，脂必泰聯(lián)合小劑量阿托伐他汀組(脂必泰480 mg，每日2次；阿托伐他汀10 mg，每日1次)降低TG的效果優(yōu)于阿托伐他汀單藥治療組(阿托伐他汀40 mg，每日1次)相比，且肝功能異常、頭痛、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較阿托伐他汀單藥治療組少。證明對于TG越高的病人，脂必泰聯(lián)合小劑量他汀的降脂效果更佳。Xu等[19]對比了強(qiáng)化脂必泰治療組(脂必泰膠囊480 mg，每日2次)和單用阿托伐他汀組(阿托伐他汀 10 mg ，每日1次)的降脂效果，結(jié)果顯示，治療8周時(shí)兩組血漿總膽固醇、LDL-C均較治療前明顯降低，且LDL-C水平均能達(dá)到冠心病指南要求(高危2.6 mmol/L，中危3.4 mmol/L)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)，但強(qiáng)化脂必泰治療組降低TG比阿托伐他汀組更快，在治療4周后即出現(xiàn)TG明顯降低。證明大劑量脂必泰的降脂效果與小劑量阿托伐他汀相當(dāng)，且大劑量脂必泰降脂作用發(fā)揮更快。Zhao等[20]的研究也提示，脂必泰聯(lián)合小劑量阿托伐他汀可以有效降低TG、總膽固醇、LDL-C、載脂蛋白B(ApoB)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，與單用阿托伐他汀強(qiáng)化降脂療效相當(dāng)，且消化道反應(yīng)等發(fā)生率更低。

脂必泰膠囊每次2粒(每日2次)的臨床效果和維持時(shí)間明顯優(yōu)于脂必泰膠囊每次1粒(每日2次)，可更加明顯地降低血脂TG、LDL-C含量，促進(jìn)脂質(zhì)的代謝過程，且不良反應(yīng)較少。何昌能等[21]以2型糖尿病合并血脂異常病人為研究對象，比較服用辛伐他汀和強(qiáng)化脂必泰的臨床效果，研究表明，使用強(qiáng)化脂必泰的副作用更小，且不良反應(yīng)(如頭暈、胸悶氣短等)較少。

研究表明，雖然脂必泰對HDL-C和TG的作用較小，但可極大程度降低LDL-C水平[22]。因此，脂必泰在心血管疾病防治中具有良好的降脂作用，且脂必泰聯(lián)合小劑量他汀類藥物治療可以成為大劑量他汀類藥物治療的一種替代方案。

4.2 脂必泰可消褪頸動脈斑塊 頸動脈連接著大腦和心臟兩大重要臟器，其動脈粥樣硬化程度對于心腦血管疾病預(yù)測有著重要的價(jià)值[23-24]。他汀類藥物已被證明在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和減緩動脈粥樣硬化進(jìn)展方面有明顯效果，但是，持續(xù)存在的心血管高風(fēng)險(xiǎn)病人以及患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的病人仍在升高，以甘油三酸酯(TGs)升高的人群尤為明顯[25-26]。國內(nèi)有研究證實(shí)，脂必泰膠囊在調(diào)脂的同時(shí)，可以有效消褪頸動脈斑塊。周慧等[27]將139例血脂異常的病人隨機(jī)分為脂必泰治療組和辛伐他汀治療組，治療12個(gè)月后，兩組頸內(nèi)動脈厚度及頸動脈斑塊最大橫截面積均明顯減小(P<0.01)，血流速度增加(P<0.01)，兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有研究表明，使用脂必泰治療(脂必泰膠囊與阿托伐他汀模擬劑)12周后，肝功能損傷病人頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、斑塊面積、斑塊總積分、血脂水平均較治療前明顯改善(P<0.05)，且與阿托伐他汀治療(阿托伐他汀及脂必泰模擬劑)效果相當(dāng)，對肝損傷影響不明顯且有轉(zhuǎn)氨酶好轉(zhuǎn)趨勢[28]。彭壯等[29]研究也驗(yàn)證了脂必泰膠囊具有明顯縮小頸動脈斑塊的作用。脂必泰能有效降低TG、總膽固醇、LDL-C，有利于斑塊的穩(wěn)定，而其組方中的白術(shù)對于血小板聚集有明顯抑制作用，有利于頸動脈粥樣硬化斑塊的治療。Xu等[19]研究顯示，強(qiáng)化脂必泰治療8周后hs-CRP、P-選擇素(P-selectin)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)等炎性因子均明顯降低(P<0.01)。炎性因子的降低，使得血管局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤受到抑制，從而抑制脂質(zhì)沉積，達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。脂必泰與他汀類藥物相比，具有對肝功能影響小的特點(diǎn)，在保護(hù)肝功能的同時(shí)，預(yù)防或治療心血管疾病更加安全和有效。

4.3 脂必泰改善血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠維持血管正常張力，對于血栓形成也有預(yù)防作用，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，預(yù)示著動脈粥樣硬化即將發(fā)生，因此，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，對于動脈粥樣硬化的防治至關(guān)重要。在過去的幾十年中，大多數(shù)對于脂必泰的研究都集中在心臟、腎臟及胰腺中的作用，與這些器官相比，內(nèi)皮更容易受到高脂血癥觸發(fā)的病理損傷，包括氧化應(yīng)激、代謝紊亂、細(xì)胞衰老和纖維化等[30-31]。賈圣英等[32]研究中將內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)作為評估血管內(nèi)皮功能受損程度的指標(biāo)，將有兩個(gè)及以上心血管疾病危險(xiǎn)因素的83例病人隨機(jī)分為脂必泰治療組和阿托伐他汀治療組，治療8周后，脂必泰治療組內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯提高(P<0.05)，且與阿托伐他汀組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示脂必泰膠囊在改善血管內(nèi)皮功能方面與阿托伐他汀療效相當(dāng)。由于內(nèi)皮直接與血液接觸，內(nèi)皮對血液成分的變化具有敏銳的感知[33-34]，研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞可能會出現(xiàn)高脂血癥介導(dǎo)的損傷，除此之外低密度脂蛋白通過內(nèi)皮表達(dá)的低密度脂蛋白受體被內(nèi)皮降解[35]，基于此信息，內(nèi)皮是調(diào)節(jié)高脂血癥的理想屏障。因此，脂必泰不僅能夠改善脂代謝異常，穩(wěn)定頸動脈斑塊，還能改善血管內(nèi)皮功能，血管內(nèi)皮功能的改善無論對于動脈粥樣硬化的預(yù)防還是治療都具有重要意義，由此可見，脂必泰膠囊對于動脈粥樣硬化性血管疾病具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。

5 小 結(jié)

脂必泰能有效降低血漿TG、總膽固醇、LDL-C、ApoB和hs-CRP水平，升高HDL-C水平，穩(wěn)定頸動脈斑塊甚至縮小頸動脈斑塊，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，合理使用脂必泰膠囊(在特殊情況下可以使用強(qiáng)化脂必泰治療)尤其是聯(lián)合小劑量他汀類藥物治療，其療效與大劑量他汀類藥物治療相當(dāng)，但其安全性卻優(yōu)于他汀類藥物。脂必泰的不良反應(yīng)均為一過性腹脹等輕微胃腸道反應(yīng)，而不存在肝功能損害、肌酸激酶升高等嚴(yán)重的副作用。因此，對于不耐受他汀類藥物或大劑量他汀類藥物治療的病人，可能脂必泰或脂必泰膠囊聯(lián)合小劑量他汀類藥物治療不失為一種良好的選擇。但所納入的研究隨訪時(shí)間普遍過短，最長僅為隨訪12個(gè)月，脂必泰遠(yuǎn)期療效以及對于心肌梗死、心源性猝死等心臟事件的影響還有待進(jìn)一步研究。