王建彬,邱 齡

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管腔狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和(或)器質(zhì)性病變,也稱缺血性心臟病,簡(jiǎn)稱冠心病[1]。近年來(lái),隨著社會(huì)的不斷發(fā)展與進(jìn)步,人們的生活方式也與之前發(fā)生了很大的差別,冠心病發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命安全。冠狀動(dòng)脈造影檢查可較為準(zhǔn)確地了解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度,但冠狀動(dòng)脈造影是一項(xiàng)侵入性檢查,價(jià)格相對(duì)昂貴。人們?nèi)匀幌Ｍ幸环N更經(jīng)濟(jì)、快速、無(wú)創(chuàng)的可早期發(fā)現(xiàn)冠心病的方法,以便于早期干預(yù)和使病人獲得更好的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn),冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與胱抑素C 密切相關(guān),推測(cè)其可能是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?，F(xiàn)對(duì)胱抑素C 與冠心病關(guān)系的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胱抑素C 的生物學(xué)特性

胱抑素C 又名γ-微量蛋白,是半胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白質(zhì)的一種,編碼胱抑素C 的基因?qū)儆诠芗一?在所有有核細(xì)胞內(nèi)能以恒定速度持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達(dá),無(wú)組織特異性,故胱抑素C 的產(chǎn)生率非常穩(wěn)定,而且測(cè)量也非常簡(jiǎn)單,是一種內(nèi)源性標(biāo)志物。它是由122個(gè)氨基酸殘基組成,分子量小(13.3 kD),能自由從腎小球?yàn)V過(guò),并被腎小管上皮細(xì)胞完全重吸收,降解于細(xì)胞內(nèi),不重新回到血液中,同時(shí)胱抑素C 也不被腎小管上皮細(xì)胞分泌[2-3],是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的良好指標(biāo)。胱抑素C 可通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶的活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解,保護(hù)細(xì)胞免受蛋白酶水解。另外,胱抑素C 還能通過(guò)影響中性粒細(xì)胞的遷移參與炎癥反應(yīng)過(guò)程[4-5]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)高血壓、心力衰竭、冠心病等心腦血管疾病與胱抑素C 密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),血清胱抑素C 對(duì)收縮壓和平均動(dòng)脈壓有一定影響,推測(cè)其可能是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其機(jī)制可能為胱抑素C 對(duì)血管壁的重塑性和完整性起重要作用,進(jìn)而影響血壓水平[6-8]。另有研究顯示,血清胱抑素C 水平隨著心功能分級(jí)的增加逐漸升高。王超權(quán)等[9]測(cè)定了87 例慢性心力衰竭病人血清胱抑素C 濃度,結(jié)果表明,高水平胱抑素C 組心血管事件發(fā)生率、3 個(gè)月死亡率和再入院率均高于正常血清胱抑素C 組,表明胱抑素C 水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān),提示胱抑素C 可以用來(lái)評(píng)估心力衰竭的嚴(yán)重程度。

2 胱抑素C 與冠心病的關(guān)系

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 胱抑素C 可能通過(guò)以下機(jī)制參與冠心病的發(fā)展。

2.1.1 炎癥反應(yīng)機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是一種以動(dòng)脈壁的細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix,ECM)蛋白廣泛降解為特征的炎癥性疾病,而半胱氨酸組織蛋白酶在細(xì)胞外基質(zhì)重建中起著關(guān)鍵作用[10]。研究顯示,在動(dòng)脈粥樣硬化中,組織蛋白酶在幾乎所有斑塊組織細(xì)胞類型中都過(guò)表達(dá),特別是在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMCs)[11]中,尤其是在人類動(dòng)脈粥樣硬化血管病變中,組織蛋白酶K 和S 在平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常組織[12]。胱抑素C 作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑,在調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性中起重要作用,通過(guò)影響中性粒細(xì)胞的遷移,參與炎癥反應(yīng)的過(guò)程,并抑制激素前體和酶的活性,通常胱抑素C 和組織蛋白酶處于動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)胱抑素C 分泌相對(duì)缺乏時(shí),組織蛋白酶將會(huì)在炎癥介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子的介導(dǎo)下過(guò)度表達(dá),組織蛋白酶的活性無(wú)法被有效抑制,其產(chǎn)生的彈性組織離解作用將造成血管壁損傷,最終發(fā)展為冠心病[10]。

2.1.2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝 脂蛋白被動(dòng)脈粥樣硬化病變細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)修飾和攝取是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要病理步驟,巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吸收這些脂蛋白和變性脂蛋白后,成為充滿脂滴的泡沫細(xì)胞,胱氨酸組織蛋白酶可通過(guò)增加和減少多種變性低密度脂蛋白(LDL)的溶酶體降解導(dǎo)致人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中LDL 的積累,使平滑肌源性泡沫細(xì)胞形成增多。另一方面,組織蛋白酶B、F、K、L、S 和V 與載脂蛋白B-100(ApoB-100)蛋白水解修飾有關(guān),ApoB-100蛋白水解修飾可增強(qiáng)細(xì)胞外LDL 顆粒的聚集、脂滴的形成和LDL 對(duì)人動(dòng)脈蛋白多糖的保留。胱氨酸組織蛋白酶還參與了高密度脂蛋白(HDL)的降解,從而減少巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的膽固醇外流,加速動(dòng)脈血管壁粥樣硬化。而胱抑素C 通過(guò)抑制胱氨酸組織蛋白酶影響脂質(zhì)代謝,延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[13]。

2.1.3 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 為了明確胱抑素C在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用,有研究者選取了胱抑素C和載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)雙缺陷小鼠,在致動(dòng)脈粥樣硬化飲食25 周后,結(jié)果表明,在缺乏胱抑素C 的小鼠中,血管壁瓣膜下產(chǎn)生更大的斑塊,這些結(jié)果提示在動(dòng)脈粥樣硬化病變中,胱抑素C 具有保護(hù)血管壁作用[14]。此外,動(dòng)脈粥樣硬化的局部氧化型低密度脂蛋白可促使血管平滑肌細(xì)胞凋亡,胱抑素C可通過(guò)抑制這一過(guò)程降低血管平滑肌細(xì)胞的凋亡率,在穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)揮作用[15]。

2.1.4 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是冠心病的始動(dòng)因素[16],也是動(dòng)脈硬化不斷進(jìn)展的主要因素,而反應(yīng)性充血指數(shù)通過(guò)對(duì)外周動(dòng)脈張力的測(cè)定,可以很好地反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[17],研究顯示,隨著冠狀動(dòng)脈病變數(shù)量的增加,胱抑素C 與血管反應(yīng)性充血指數(shù)呈負(fù)相關(guān),提示血清胱抑素C 增高可能與動(dòng)脈粥樣硬化病人血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)[18]。

2.1.5 自噬功能障礙 當(dāng)動(dòng)脈壁胱抑素C 缺乏時(shí),半胱氨酸蛋白酶和抑制劑之間的不平衡可能與動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤的發(fā)展有關(guān)。有研究表明,自噬功能障礙出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化早期,小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究顯示自噬功能障礙與胱抑素C 表達(dá)水平的下降、細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)積聚及炎癥相關(guān),在動(dòng)脈粥樣硬化中胱抑素C 通過(guò)自噬途徑對(duì)抗細(xì)胞凋亡,胱抑素C 缺乏致使巨噬細(xì)胞和ApoE 缺陷小鼠的自噬功能障礙、細(xì)胞凋亡以及動(dòng)脈粥樣硬化程度加重[19]。目前,胱抑素C在冠心病發(fā)展中的確切作用機(jī)制仍不清楚,需要進(jìn)一步研究。

2.2 診斷及嚴(yán)重程度的判斷 冠心病的診斷主要取決于典型的臨床癥狀,結(jié)合心肌缺血或冠狀動(dòng)脈閉塞的輔助檢查證據(jù),以及心肌損傷標(biāo)志物來(lái)確定是否存在心肌壞死。心肌缺血最常用的檢查方法包括常規(guī)心電圖、心電圖負(fù)荷試驗(yàn)以及放射性核素心肌顯像。而冠狀動(dòng)脈造影檢查可較為準(zhǔn)確地了解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度,但因其有創(chuàng)且價(jià)格昂貴,病人仍然希望有更經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單和可靠的檢測(cè)指標(biāo)來(lái)早期評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。血清胱抑素C 水平與冠心病的發(fā)病密切相關(guān)。于玲[20]選取60 例病人,分為非冠心病組、穩(wěn)定型心絞痛組和急性冠脈綜合征組,結(jié)果顯示,穩(wěn)定型心絞痛組和急性冠脈綜合征組病人血清胱抑素C 水平均明顯高于非冠心病組;Gensini 評(píng)分小于30 分病人血清胱抑素C 水平明顯低于Gensini 評(píng)分大于30 分病人;三支血管病變病人血清胱抑素C水平明顯高于單支血管病變和雙支血管疾病病人,這表明胱抑素C 可能是冠心病的一個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,特別是對(duì)于冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重的病人,隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及Gensini 評(píng)分的增加,病人血清胱抑素C 水平也隨之升高,表明血清胱抑素C 水平與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),提示可以將胱抑素C 用來(lái)評(píng)估冠心病的嚴(yán)重程度[21-22]。另有研究選取485 例無(wú)腎功能不全且疑似冠心病行冠狀動(dòng)脈造影的病人,結(jié)果表明,冠心病病人血清胱抑素C 水平高于非冠心病病人,并且胱抑素C 水平隨著冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目和Gensini 評(píng)分的升高而升高,再次證實(shí)了血清胱抑素C水平升高與腎功能正常冠心病病人的冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23]。李家海[24]對(duì)315 例老年冠心病病人進(jìn)行研究,對(duì)不同冠狀動(dòng)脈病變程度病人血清胱抑素C 水平進(jìn)行對(duì)比,證實(shí)血清胱抑素C 水平越高,病人疾病嚴(yán)重程度越重,并且隨著冠狀動(dòng)脈狹窄程度的增加,血清胱抑素C 水平也隨之增加。綜上所述,冠心病病人的冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目越多,冠狀動(dòng)脈狹窄程度越高,血清胱抑素C 水平越高,血清胱抑素C 水平可作為疾病發(fā)展的參考指標(biāo),聯(lián)合胱抑素C 的多指標(biāo)檢測(cè)有可能提高冠心病診斷率,也為將來(lái)進(jìn)一步研究指出了一個(gè)方向。

但亦有少數(shù)研究顯示,胱抑素C 與病人狹窄冠狀動(dòng)脈數(shù)量之間可能沒(méi)有明確的關(guān)系,而且在多支冠狀動(dòng)脈血管病變?nèi)巳褐?胱抑素C 水平表達(dá)甚至降低[25-26]。這與國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)論相違背,但是需要指出的是較高水平的胱抑素C 提示易損斑塊存在[27],上述研究的差異可能是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈與體循環(huán)中半胱氨酸蛋白酶和其抑制劑胱抑素C 之間存在失衡,胱抑素C 為抑制組織蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解被大量消耗所致。

2.3 預(yù)后 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究納入100 例臨床疑診為冠心病的病人作為研究對(duì)象,并對(duì)其中確診為冠心病的病人進(jìn)行了為期6 個(gè)月的隨訪研究,發(fā)現(xiàn)胱抑素C 升高組再住院率和死亡率均明顯高于胱抑素C 正常組,提示血清胱抑素C 水平可能對(duì)冠心病的心源性預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[28]。隨后一項(xiàng)選取94 例行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)受試者的研究,發(fā)現(xiàn)PCI 組術(shù)后胱抑素C較術(shù)前明顯升高,提示胱抑素C 可能參與PCI 術(shù)后血管損傷修復(fù)的調(diào)控,而且在隨后2 周、4 周的隨訪中,心血管事件組胱抑素C 水平高于非心血管事件組,表明冠心病病人PCI 術(shù)后胱抑素C 水平越高,預(yù)后越差[29]。另有一項(xiàng)包括10 項(xiàng)涉及已知或疑似冠心病病人的研究,通過(guò)比較循環(huán)胱抑素C 的最高和最低值,發(fā)現(xiàn)其全因死亡率的合并危險(xiǎn)比(HR)=2.27,95%CI(1.86,2.78);心血管死亡率的HR=2.24,95% CI(1.69,2.97);總不良血管事件的HR=1.87,95%CI(1.57,2.24),而且這種相關(guān)性不受隨訪時(shí)間、地域或冠心病類型的影響,提示循環(huán)胱抑素C 升高與疑似或確診冠心病病人的不良血管結(jié)局在全因死亡、心血管死亡和總不良血管事件方面獨(dú)立相關(guān)[30]。尤其是行選擇性PCI 的ST 段抬高的急性心肌梗死(STEMI)病人,隨著胱抑素C 水平由低到高,其死亡率、再梗死、心力衰竭再住院和心絞痛或靶血管重建術(shù)均逐漸上升,進(jìn)一步提示循環(huán)胱抑素C 可能是心血管和全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。

3 小結(jié)與展望

胱抑素C 作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的主要成員,其生物學(xué)功能廣泛,在人類冠狀動(dòng)脈的細(xì)胞外基質(zhì)重建、脂質(zhì)代謝、穩(wěn)定粥樣斑塊、內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)等方面發(fā)揮著重要作用,當(dāng)動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化病變時(shí),胱抑素C 可代償性地升高來(lái)保護(hù)血管。因此,通過(guò)檢測(cè)血清中胱抑素C 水平,一方面有助于冠心病的早期診斷,尤其是對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度及預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值;另一方面在半胱氨酸組織蛋白酶和胱抑素C 之間恢復(fù)生理平衡可成為一種新的治療策略[32]。隨著胱抑素C 與冠心病關(guān)系研究的進(jìn)一步深入,有望為冠心病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、診斷、治療以及預(yù)后評(píng)價(jià)提供新的思路和新的前景。然而,胱抑素C 與冠心病的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜,兩者之間的確切關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。