高 晗綜述，鄭東明審校

笑氣，即一氧化二氮，常溫下為無色、有甜味的氣體，在室溫下穩(wěn)定，不易燃燒，因吸入后會使人發(fā)笑，俗稱“笑氣”[1]。1790年英國化學家Joseph Priestley等從各種金屬與硝酸的反應中首次發(fā)現(xiàn)這種氣體[2]，1800年英國化學家Humphrey Davy發(fā)現(xiàn)笑氣被人體吸入后能產生輕微的眩暈及欣快感覺，并具有鎮(zhèn)痛、麻醉的作用，1844年美國牙科醫(yī)生Horace Wells首次將笑氣作為麻醉劑使用并為患者拔牙成功[3]，此后笑氣被廣泛應用于外科及牙科麻醉[4]。笑氣作為一種相對安全的吸入性麻醉劑已有200余年的應用歷史，近年來因為其全麻效果差、維持時間短，臨床上除了牙科外已經很少使用，有時會應用于戒毒、戒酒治療中[5]。在食品業(yè)，笑氣因其抑菌、不可燃及無異味的特性作為奶油發(fā)泡劑及制作分子美食被廣泛使用，在工業(yè)領域還可作為火箭氧化劑和汽車引擎的助燃劑。

1 笑氣的濫用歷史

笑氣被吸入后可產生欣快感、幻覺，緩解焦慮，這使得笑氣從19世紀開始就被當做消遣性物質使用[6]。近20余年歐美國家青少年中娛樂性笑氣吸入愈發(fā)流行，2015年全球藥物調查(GDS)的數(shù)據(jù)顯示，娛樂性笑氣濫用在歐洲的流行率從葡萄牙的1%到英國和荷蘭的24%和33%不等，有38.6%的英國人和29.4%的美國人在一生中以娛樂為目的吸食過笑氣[7]，近年來笑氣在GDS中一直處于物質濫用排行榜中的第7名[8]。我國笑氣濫用者初期主要是自海外歸國的留學生群體，目前在國內一些娛樂場所和網絡上已經有種類繁多的由地下工廠生產的笑氣罐出售，吸食者把笑氣打入氣球從氣球中吸食，俗稱“吹氣球”。年輕的吸食群體急劇擴大，在許多大城市已成流行趨勢，但目前尚無我國青少年笑氣接觸率的調查數(shù)據(jù)。

2 笑氣濫用導致神經系統(tǒng)損害

接觸笑氣導致神經系統(tǒng)損害的病例最早在1978年被Layzer報道：15例長期接觸笑氣后出現(xiàn)神經系統(tǒng)損害癥狀，除1例為醫(yī)院技術人員外，其余患者均為牙醫(yī)[9]。2016年GDS對來自50多個國家和地區(qū)的100000多名受訪者的最新研究數(shù)據(jù)顯示，有4%的笑氣使用者出現(xiàn)神經損傷癥狀[10]。自2016年我國首例濫用笑氣導致神經系統(tǒng)損害的病例被報道后[11]，笑氣濫用導致神經系統(tǒng)損害的病例迅猛增加。

2.1 機制 笑氣濫用引發(fā)神經系統(tǒng)損害的主要機制是影響VB12的代謝。人體中的VB12主要貯存于肝臟，其攝取、吸收、結合及轉運的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可致病[12]。笑氣不可逆地結合VB12中的鈷原子，將鈷I(Co+)氧化成沒有生物學活性的鈷Ⅲ(Co3+)和鈷Ⅱ(Co2+)，從而抑制VB12的功能[13]。VB12在人體中以甲鈷胺和腺苷鈷胺的形式存在，甲鈷胺是蛋氨酸合成酶(methloplne synthase，MS)的重要輔助因子，參與同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)甲基化形成蛋氨酸的過程，甲鈷胺缺乏或失活會導致HCY升高、四氫葉酸(Tetrahydrofolic acid，THFA)合成減少：高HCY可激活神經元細胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受體，誘導鈣離子向神經元內流引起線粒體鈣超載，最終導致神經元壞死凋亡[14]，同時THFA是嘌呤和嘧啶合成中重要前體，是髓鞘蛋白和DNA合成所必需，其缺乏會影響髓鞘的形成及細胞分裂。腺苷鈷胺是甲基丙二酰輔酶A變位酶(Methyl malonyl coenzyme A mutase，MMCoAM)的輔酶，參與L-甲基丙二酰輔酶A(L-methyl malonyl coenzyme A)轉化為琥珀酰輔酶A(Succinyl coenzyme A)的反應，在這個途徑中形成的脂肪酸是鞘磷脂形成的必要條件，腺苷鈷胺缺乏或生物活性降低還會導致L-甲基丙二酰輔酶A向支鏈脂肪酸轉化增多，并累積在神經組織膜，進而破壞髓鞘完整性、引起脫髓鞘改變。除此之外，笑氣還能夠直接作用于多種受體：多巴胺受體、α2-腎上腺素能受體、GABA-A受體、NMDA受體等等[15]，其非競爭性拮抗NMDA受體、抑制興奮性谷氨酸的傳遞是產生麻醉作用的主要藥理學機制[16]，也是導致精神癥狀(幻覺妄想等)出現(xiàn)的主要原因[8]，但也有學者認為是笑氣吸入使肺泡內氧分壓下降，導致機體缺氧進而引起精神癥狀[17]。

2.2 臨床表現(xiàn) 肢體無力麻木、感覺異常、步態(tài)不穩(wěn)(如踩棉花感，閉目或在黑夜中行走困難)是常見的臨床表現(xiàn)[18]，通常下肢受累重于上肢，晚期周圍神經病變較重可出現(xiàn)四肢肌力及肌張力下降、括約肌功能障礙。少見臨床表現(xiàn)還有幻覺妄想、記憶力下降及皮膚色素沉著[19]。查體可見感覺性共濟失調、深淺感覺障礙、四肢痙攣性癱瘓、Lhermitte征、Babinski征陽性[20]。

Oussalah等對國外既往100例濫用笑氣致神經系統(tǒng)損害病例的臨床分析結果顯示：最常見的臨床表現(xiàn)形式是脊髓亞急性聯(lián)合變性(28%)、脊髓病(26%)和多發(fā)性周圍神經病(23%)，96%的患者存在神經系統(tǒng)損害癥狀，按頻率從高到低依次為：四肢感覺異常(80%)、步態(tài)不穩(wěn)或行走困難(58%)、無力(43%)、跌倒或平衡障礙(24%)、Lhermitte’s 征(15%)和共濟失調(12%)，71.7%的患者存在血液學異常：VB12<150 pmol/L者占70.7%，HCY>15μmol/L者占90.3%，甲基丙二酸(Methyl malonic acid，MMA)>0.4 μmol/L者占93.8%，68%的患者脊髓MRI的 T2WI出現(xiàn)異常高信號[21]。

我團隊對國內43名濫用笑氣致神經系統(tǒng)損害病例的臨床分析結果顯示：吸食笑氣者的平均年齡在(21.9±3.3)歲，主要臨床表現(xiàn)為周圍神經病(10/43)，脊髓神經病(30/43)，脊髓神經病合并中毒性腦病(3/43)，最常見的臨床癥狀是肢體麻木和無力(98%)，其次是步態(tài)不穩(wěn)(70%)，其他神經系統(tǒng)癥狀包括排尿和腸道功能障礙(21%)、記憶障礙(7%)、頭痛和頭暈(9%)、癲癇發(fā)作(7%)和不自主運動(5%)，精神癥狀主要是焦慮(14%)，其他表現(xiàn)還有胸悶(12%)、進食障礙(9%)、皮膚色素沉著(7%)和性功能障礙(5%)，血清VB12降低者(<180 pg/ml)占63%，HCY升高者(>20 μmol/L)占93%，存在貧血者(血紅蛋白<110 g/dL)占19%，77%的患者脊髓MRI的 T2WI矢狀位上可見4～6個節(jié)段的異常高信號病變，橫斷面上病灶主要位于后索，呈倒“V”字形、三角形或橢圓形，軸索損害和脫髓鞘性神經病混合存在是典型的肌電圖表現(xiàn)(93%)[22]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 脊髓MRI 脊髓MRI結果中，病變主要累及的位置是后索、側索及周圍神經[23]，關于笑氣如何選擇性地引起后索及側索受累尚不明確，可能是由于后索傳導深感覺的為有髓鞘的A類纖維，而側索傳導淺感覺的為薄髓或無髓纖維，笑氣影響髓鞘合成，故有髓纖維最先受累，即后索病變?yōu)橹?，可伴有側索病變[24]。矢狀位病變多呈條帶狀，病灶處含水量增加，故T1WI低信號、T2WI高信號，多數(shù)有強化，T2WI的橫斷面上病變呈現(xiàn)“八”字征[25]，若后索病變融合可呈現(xiàn)倒“V”字征[26]，伴脊髓增粗腫脹者可見類月牙征。

2.3.2 血清學化驗 血清學異常主要表現(xiàn)為VB12水平降低及HCY水平升高[23]，葉酸的細胞功能與VB12相似，故可與VB12缺乏共同出現(xiàn)[12]。高HCY血癥的出現(xiàn)比率甚至高于低VB12，這是由于在疾病早期及進食正常的人群，雖然外周血VB12的水平正常，但已經出現(xiàn)功能性的VB12缺乏，此時可通過測量VB12催化反應的底物，即MMA和HCY的水平來診斷功能性VB12缺乏(二者的代謝依賴于功能正常的VB12)[26]，其中MMA是最特異、最敏感指標，但還未發(fā)展成標準化功能檢測[27]。

2.3.3 神經電生理檢查 完善神經電生理檢查可明確周圍神經損害的范圍、程度及其類型，對診斷十分重要。主要表現(xiàn)為周圍神經損害，同時累及運動纖維及感覺纖維，包括軸索變性和脫髓鞘，往往下肢損害程度較上肢為著，運動軸索較感覺軸索更易受損，受累神經可出現(xiàn)運動傳導阻滯[19]。

3 笑氣濫用致其他系統(tǒng)損害

3.1 貧血 1956年，Lassen等首次報道了笑氣對血液系統(tǒng)的危害：13例患者因長期暴露于笑氣中于1 w內發(fā)展為巨幼細胞貧血[28]。VB12是蛋氨酸合成酶的輔酶，能夠將5-甲基四氫葉酸(5-methy1 tetrahydrofolic acid，5-methyl THFA)轉化為THFA，用四氫呋喃合成DNA的嘌呤和嘧啶中的含氮堿基。吸食笑氣者體內存在VB12的不可逆失活，進而導致DNA合成障礙，影響細胞的分裂[29]，最終出現(xiàn)巨幼細胞性貧血。

3.2 心腦血管疾病 笑氣濫用可導致高HCY血癥，HCY的慢性升高可加速動脈粥樣硬化，急性升高可導致內皮功能障礙、氧化應激、血小板活化增強和血管炎癥，高HCY還具有促凝血作用。內皮功能障礙、血小板活化和促凝血作用的結合共同導致心肌梗死及腦卒中[30]：Indraratna等于2017年報道了1例濫用笑氣致急性ST段抬高型心肌梗死的28周歲男性病例，該患者停止接觸笑氣后胸痛等癥狀逐漸緩解[31]，Bajaj等于2018年報道了1例因吸食笑氣致缺血性腦卒中的青年男性患者[32]。除此之外，由于高HCY的促凝血作用，該類患者發(fā)生靜脈血栓的相對風險是正常人群的2.5～2.95倍，近兩年來亦有關于笑氣濫用引發(fā)深靜脈血栓、肺栓塞及加速主動脈弓血栓形成的病例報告[33，34]。綜合以上，在尋找年輕的心腦血管疾病患者的病因時，應該將娛樂性笑氣濫用納入考慮。

3.3 皮膚改變 有少數(shù)濫用笑氣者會出現(xiàn)皮膚表面色素沉著癥狀，但目前鮮有報道。方秀英等報道了4例濫用笑氣致皮膚表面色素沉著的病例，色沉多數(shù)分布于雙手，嚴重者可遍布全身[35]，考慮可能為嚴重的VB12缺乏干擾了黑色素的正常代謝過程所致[36]。

3.4 氣胸 近年來有笑氣和MDMA(3，4-亞甲基二氧甲基苯丙胺，俗稱“搖頭丸”)共同使用導致氣胸及縱隔氣腫的報道。由于笑氣在血液中的相對溶解度較高，人體吸入后氣道壓力升高，肺泡內氣體膨脹，導致邊緣肺泡破裂，氣體沿著支氣管上升至頸部及縱隔的皮下間隙，造成氣胸和縱隔及皮下氣腫[37，38]。

4 治療及預后

娛樂性笑氣濫用者的吸入量通常為80～160 g/d，甚至有>800 g/d的報道，既往研究認為，吸入笑氣量>80 g/d，則出現(xiàn)永久性神經系統(tǒng)損害的風險顯著增加，其臨床嚴重程度與笑氣吸入量之間具有相關性[39]。延遲治療會導致永久、不可逆性神經功能缺失，故早期診斷、及時治療非常重要，治療上首先要停止笑氣吸入，并補充VB12[40]。經治療其臨床及電生理異常可逆轉，預后尚可。傳統(tǒng)補充VB12的方法是在第1周每天肌肉注射1 mg，在接下來的4 w內每周注射1 mg，然后每月注射1 mg，直到臨床癥狀消失為止。此外還可以補充蛋氨酸以加速變性髓鞘的修復。存在貧血者可補充鐵劑及葉酸治療。治療后的恢復速度因脊髓損傷程度而不同，如果沒有感覺缺失，且Romberg征和Babinski征為陰性，恢復速度往往較快[41]。大多數(shù)患者癥狀可在6 m內改善，其遠期預后亦與笑氣接觸時間和用量、治療開始時間以及后期康復鍛煉等密切相關，國外有報道在患者接受治療后0.5～1 m內癥狀有所改善，約25%患者可完全康復[42]，血清VB12的水平與療效尚無明確相關性[43]。

5 小 結

綜上所述，娛樂性笑氣濫用導致神經系統(tǒng)損害的臨床癥狀主要表現(xiàn)為四肢麻木無力、走路不穩(wěn)、手套襪套樣感覺減退等，可合并有記憶力下降和精神癥狀。查體可見深淺感覺減退、腱反射減弱、肌力和肌張力下降及感覺性共濟失調。血液化驗高HCY水平及低VB12水平對診斷十分重要，可合并有巨幼細胞貧血。頸椎MRI的T2加權成像可見后索條帶樣高信號，相應橫斷面多呈典型“八”字征或倒“V”字征。完善肌電圖提示有周圍神經病變。

6 展 望

近年來，國內娛樂場所青少年吸食笑氣的現(xiàn)象愈發(fā)普遍，目前尚未得到有效監(jiān)管，相應的法律和規(guī)章制度均存在空白，在青年群體當中，因長期過量吸入笑氣導致成癮、貧血以及嚴重神經系統(tǒng)并發(fā)癥的病例報道越來越多，嚴重危害了我國青少年的身心健康。希望通過本文使臨床工作者對笑氣濫用所致神經系統(tǒng)損害有更加深入的認識，遇到可疑患者，能夠仔細詢問患者是否有笑氣接觸史，以及時診療，減少殘障。