王維治 王麗華

神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展曲折而漫長(zhǎng)，自遠(yuǎn)古時(shí)期的巫術(shù)至文藝復(fù)興時(shí)期的人體解剖學(xué)的發(fā)展，自神經(jīng)病理學(xué)的起步至分子生物學(xué)技術(shù)和超微結(jié)構(gòu)研究的發(fā)展，均伴隨科技的飛越，神經(jīng)病學(xué)在2000余年的歷史長(zhǎng)河中到達(dá)最輝煌的時(shí)期。人腦組織庫(kù)（以下簡(jiǎn)稱腦庫(kù)）是利用甲醛溶液固定或冷凍人腦組織的資源庫(kù)，用于各種基于人腦組織的研究。腦庫(kù)建設(shè)對(duì)推動(dòng)人腦形態(tài)與功能、發(fā)育、老化研究以及探討相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制具有不可替代的作用，將神經(jīng)病學(xué)研究帶入嶄新的認(rèn)知領(lǐng)域。本文旨在回顧神經(jīng)病學(xué)發(fā)展史、神經(jīng)病理學(xué)對(duì)于神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的推動(dòng)作用，闡述腦庫(kù)建設(shè)對(duì)神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的意義，并探討我國(guó)腦庫(kù)建設(shè)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

一、神經(jīng)病理學(xué)是神經(jīng)病學(xué)的基礎(chǔ)

神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了漫長(zhǎng)而曲折的過(guò)程，神經(jīng)病理學(xué)是其基礎(chǔ)。遠(yuǎn)古時(shí)期，人類(lèi)對(duì)自然界的認(rèn)識(shí)近乎空白，常采用自然醫(yī)術(shù)和巫術(shù)克服和治療疾病。醫(yī)學(xué)之父古希臘醫(yī)學(xué)家希波克拉底（Hippocrates，公元前460-379年）認(rèn)為，腦不僅與感覺(jué)有關(guān)，還是智力來(lái)源，這一觀點(diǎn)的提出改變了此前認(rèn)為的心是靈魂、意識(shí)和思想中心的觀念，他的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)對(duì)西方醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生巨大影響［1］。公元1世紀(jì)，古羅馬時(shí)代醫(yī)學(xué)家蓋倫（Galen，130-200年）從腦損傷研究角度確認(rèn)了腦功能理論，被認(rèn)為是人類(lèi)早期神經(jīng)病學(xué)發(fā)展史上的第2個(gè)偉大節(jié)點(diǎn)，他曾進(jìn)行許多細(xì)致的動(dòng)物解剖，意識(shí)到大腦與小腦的構(gòu)造不同［2］。公元5～15世紀(jì)，宗教神學(xué)占據(jù)統(tǒng)治地位，解剖被視為禁忌，醫(yī)學(xué)再度回到巫術(shù)之中。文藝復(fù)興時(shí)期（14世紀(jì)中葉至16世紀(jì)末），人類(lèi)逐漸擺脫了宗教神學(xué)的桎梏，開(kāi)始對(duì)自然界進(jìn)行系統(tǒng)觀察與思索，有一大批藝術(shù)大師對(duì)人體解剖學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣，意大利著名雕塑家和畫(huà)家委羅基奧（Verrochio，1435-1488年）率先將尸體解剖應(yīng)用于醫(yī)學(xué)院的教學(xué)；比利時(shí)醫(yī)師和解剖學(xué)家維薩里（Vesalius，1514-1564年）于1543年發(fā)表《人體的結(jié)構(gòu)》［3］，標(biāo)志著人體解剖學(xué)的建立，其中有關(guān)于腦解剖結(jié)構(gòu)的詳細(xì)描述；近代神經(jīng)病學(xué)締造者英國(guó)醫(yī)師托馬斯·威利斯（Thomas Willis，1621-1675年）于1664年出版關(guān)于腦解剖和血液循環(huán)的著作——《腦解剖學(xué)》［4］，奠定了神經(jīng)解剖學(xué)的基礎(chǔ)，并于1667年出版《腦病理學(xué)》［5］，成為神經(jīng)病學(xué)的基本理論，這些著作對(duì)神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，同年他首次采用“神經(jīng)病學(xué)（Neurology）”這一說(shuō)法，從而確立了神經(jīng)病學(xué)作為一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科［6］。此后400年間的近代醫(yī)學(xué)被稱為實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，是醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的嶄新一頁(yè)。18世紀(jì)，歐洲醫(yī)學(xué)家進(jìn)行大量尸體解剖，從而對(duì)人體正常結(jié)構(gòu)初步有了較為清晰的認(rèn)識(shí)。病理學(xué)之父意大利病理解剖學(xué)家莫爾加尼（Morgagni，1682-1771年）于1761年出版《論疾病的位置與病因》［7］，認(rèn)為通過(guò)觀察解剖結(jié)構(gòu)的變化可以判定疾病的性質(zhì)和癥狀產(chǎn)生的原因，并確立“病灶（lesion）”的觀念，從而奠定病理解剖學(xué)的基礎(chǔ)，對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響［8］。

二、神經(jīng)病理學(xué)是現(xiàn)代神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的強(qiáng)力助推器

19世紀(jì)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要時(shí)期，其中現(xiàn)代神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展與基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)的建立與發(fā)展相伴隨。隨著顯微鏡技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)病理學(xué)從器官病理走向細(xì)胞病理。新型儀器與工具的發(fā)明和應(yīng)用，提高了診斷與治療水平，將神經(jīng)病學(xué)推向嶄新的發(fā)展階段。1861年，法國(guó)外科醫(yī)師、神經(jīng)病理學(xué)家和人類(lèi)學(xué)家皮埃爾·保爾·布羅卡（Pierre Paul Broca，1824-1880年）通過(guò)尸體解剖發(fā)現(xiàn)，能夠理解他人語(yǔ)言但不能言語(yǔ)的患者病變位于額下回后部，首次證實(shí)人類(lèi)某一特定能力與大腦的某一特定區(qū)域相關(guān)［9］。此后20年，腦圖譜被逐漸繪制出來(lái)，并逐步探究出其與身體各部位之間的關(guān)系。1873年，意大利解剖學(xué)家、病理學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家和組織學(xué)家卡米洛·高爾基（Camillo Golgi，1844-1926年）采用硝酸銀灌入、重鉻酸鉀硬化組織的染色方法，首次觀察到完整的神經(jīng)細(xì)胞及周?chē)嚓P(guān)結(jié)構(gòu)，這是對(duì)神經(jīng)病理學(xué)研究的劃時(shí)代貢獻(xiàn)［10］。19世紀(jì)末，西班牙病理學(xué)家、組織學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾（Santiago Ramóny Cajal，1852-1934年）改進(jìn)高爾基染色方法并進(jìn)行大量研究，提出神經(jīng)系統(tǒng)的基本單位是單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，至1891年將其命名為“神經(jīng)元（neuron）”。臨床神經(jīng)病學(xué)奠基人德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家莫里茨·海因里?！ゑT·龍伯格（Morits Heinrich von Romberg，1795-1873年）于1840年出版《人類(lèi)神經(jīng)疾病教科書(shū)》，是一本關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理學(xué)的著作?，F(xiàn)代臨床神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)讓·馬丁·夏科（Jean Martin Charcot，1825-1893年）的貢獻(xiàn)，他在任職法國(guó)巴黎大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病理學(xué)教授期間，發(fā)表許多關(guān)于腦、脊髓及其他的病理報(bào)告，擔(dān)任該院院長(zhǎng)期間，相繼建立神經(jīng)科病房、門(mén)診、病理學(xué)和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室并配備照相器材及其他教學(xué)設(shè)備。他以長(zhǎng)期敏銳的洞察力仔細(xì)研究患者的臨床癥狀與體征，結(jié)合顯微鏡和尸體解剖，建立了系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查方法，并開(kāi)創(chuàng)性地對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行命名和分類(lèi)，被譽(yù)為神經(jīng)病學(xué)之父［11］。

20世紀(jì)后葉，隨著整個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)理論體系的完善、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和超微結(jié)構(gòu)研究的進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)入全新時(shí)代，神經(jīng)病學(xué)伴隨科技的發(fā)展也到達(dá)最輝煌的時(shí)期。英國(guó)工程師戈弗雷·紐博爾德·豪斯菲爾德（Godfrey Newbold Hounsfield，1919-2004年）發(fā)明的CT掃描儀是臨床神經(jīng)病學(xué)發(fā)展史上的里程碑，極大地提高了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷水平；20世紀(jì)80年代問(wèn)世的首臺(tái)醫(yī)用MRI掃描儀使獲得高精確度、立體的體內(nèi)結(jié)構(gòu)圖像成為可能。20世紀(jì)40～60年代確定了基因的遺傳物質(zhì)是DNA，1953年沃特森（Watson）和科立克（Crick）闡明了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，為基因復(fù)制、表達(dá)、突變和遺傳信息傳遞的研究奠定了基礎(chǔ)，開(kāi)創(chuàng)了分子遺傳學(xué)的新紀(jì)元。人類(lèi)基因組計(jì)劃啟動(dòng)于1990年，參與國(guó)家有美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和中國(guó)，我國(guó)僅用6個(gè)月即完成了承擔(dān)的1%的人類(lèi)基因組測(cè)序工作。

21世紀(jì)是“腦的世紀(jì)”，神經(jīng)科學(xué)成為最活躍的研究領(lǐng)域。神經(jīng)病理學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展使人類(lèi)可以從不同層面認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因和病理學(xué)機(jī)制，干細(xì)胞技術(shù)為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的方法，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及功能研究為神經(jīng)康復(fù)治療帶來(lái)曙光。

三、腦庫(kù)是神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)病學(xué)研究的新型基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)

腦庫(kù)是利用甲醛溶液固定或冷凍人腦組織的資源庫(kù)，可用于各種基于人腦組織的研究，如阿爾茨海默?。ˋD）、雙相情感障礙（BD）、肌張力障礙、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染、亨廷頓病（HD）、多發(fā)性硬化（MS）、帕金森病（PD）、精神分裂癥、癲、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（TS）等［12-13］。腦庫(kù)是神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的基礎(chǔ)。1947年，英國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家約翰·亞瑟·尼古拉斯·科塞利斯（John Arthur Nicholas Corsellis，1915-1994年）團(tuán)隊(duì)納入英國(guó)倫威爾醫(yī)院8000余例癲?、腫?、癡呆和精神病的尸檢人腦組織標(biāo)本，以及1000余例健康志愿人腦組織標(biāo)本，同時(shí)附有相關(guān)病例資料和病理報(bào)告，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，英國(guó)倫威爾醫(yī)院腦庫(kù)目前已成為全球最大的腦庫(kù)之一［14］。

盡管20世紀(jì)神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步使得發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微小病變成為可能，但仍無(wú)法取代組織病理學(xué)的作用［15］。21世紀(jì)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，神經(jīng)變性病、炎癥性病變、腫瘤、精神病等腦疾病可采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等方法進(jìn)一步行病理生理學(xué)研究［16］。目前已逐步建立相互補(bǔ)充、協(xié)作的腦庫(kù)網(wǎng)絡(luò)，包括歐洲腦庫(kù)聯(lián)盟（Brain Net Europe）［17］、英 國(guó) 腦 庫(kù) 聯(lián) 盟（UK Brain Bank Network）、澳大利亞腦庫(kù)聯(lián)盟（The Australian Brain Bank Network）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)生物樣本庫(kù)（NeuroBioBank，www.neurobiobank.nih.gov）等。2016年5月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院等10所基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院共同成立了中國(guó)人腦組織庫(kù)協(xié)作聯(lián)盟，旨在為我國(guó)的腦科學(xué)研究提供寶貴的樣本資源和獨(dú)特的研究?jī)?nèi)容［18］；2018年7月，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心腦庫(kù)以神經(jīng)病學(xué)為核心，以臨床醫(yī)學(xué)院的教學(xué)醫(yī)院為單位，組建了腦庫(kù)共同體［19］。

四、腦庫(kù)建設(shè)相關(guān)倫理和法律法規(guī)

腦庫(kù)建設(shè)涉及的倫理和法律問(wèn)題眾多，我國(guó)的腦庫(kù)建設(shè)處于起步階段，尚缺乏明確的指示和準(zhǔn)則。歐洲人權(quán)和生物醫(yī)學(xué)公約（The Convention on Human Rights and Biomedicine）明確規(guī)定，每個(gè)人均有身體自主權(quán)，因此無(wú)論在何種情況下，腦組織捐獻(xiàn)志愿者必須對(duì)相關(guān)事宜知情同意，方能獲得道德倫理委員會(huì)的認(rèn)可［20-22］。隨著神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的不斷深入，腦庫(kù)建設(shè)成為神經(jīng)病學(xué)發(fā)展不可或缺的基礎(chǔ)，遺體、器官和組織捐獻(xiàn)等相關(guān)事宜的立法逐漸提上議程。2007年，我國(guó)制定首部《人體器官移植條例》以規(guī)范捐獻(xiàn)行為；2017年修訂的《中華人民共和國(guó)紅十字會(huì)法》將“參與、推動(dòng)遺體和人體器官捐獻(xiàn)工作”列入法定職責(zé)；2020年5月通過(guò)的《中華人民共和國(guó)民法典》在第二章生命權(quán)、身體權(quán)和健康權(quán)中對(duì)遺體和人體器官、人體組織捐獻(xiàn)做出明確規(guī)定，明確禁止人體買(mǎi)賣(mài)，隨后各地結(jié)合自身實(shí)際情況分別出臺(tái)相應(yīng)捐獻(xiàn)條例。2020年10月通過(guò)的《中華人民共和國(guó)生物安全法》，旨在促進(jìn)生物技術(shù)的健康發(fā)展，推動(dòng)構(gòu)建人類(lèi)命運(yùn)共同體。這些規(guī)章制度均為腦庫(kù)建設(shè)與實(shí)施提供了法律支持，并依此制定了腦庫(kù)運(yùn)行的生物安全規(guī)范以及標(biāo)準(zhǔn)化流程（待發(fā)表）。

五、我國(guó)腦庫(kù)建設(shè)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

我國(guó)腦庫(kù)建設(shè)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存［23］。機(jī)遇主要體現(xiàn)在：（1）腦庫(kù)數(shù)量逐步增多。目前全國(guó)多所醫(yī)學(xué)院校的基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)院均開(kāi)始或已經(jīng)籌備腦庫(kù)建設(shè)。（2）捐獻(xiàn)潛力巨大。我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者基數(shù)較大，隨著腦庫(kù)建設(shè)的推進(jìn)，較短時(shí)間內(nèi)即可完成大量人腦組織的收集［24］。隨著我國(guó)遺體、器官和組織捐獻(xiàn)立法程序的完善、腦庫(kù)宣傳力度的增大、腦庫(kù)運(yùn)行流程的逐步優(yōu)化、國(guó)民觀念的轉(zhuǎn)變，未來(lái)將有更多的民眾參與腦組織的捐獻(xiàn)。與此同時(shí)，我國(guó)腦庫(kù)建設(shè)也面臨一些挑戰(zhàn)：（1）腦庫(kù)的管理歸屬性質(zhì)尚未明確。神經(jīng)病學(xué)成立之初，神經(jīng)病理學(xué)歸屬于神經(jīng)內(nèi)科。由于腦組織病理結(jié)果的解讀需具備豐富的神經(jīng)病學(xué)臨床知識(shí)，因此通常由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師從事腦解剖病理學(xué)，而病理科醫(yī)師則從事腦解剖病理以外的系統(tǒng)解剖病理。因此，在臨床醫(yī)學(xué)系統(tǒng)，腦庫(kù)應(yīng)歸屬于神經(jīng)病學(xué)。（2）腦庫(kù)建設(shè)的流程尚未完善。既往收集的人腦組織標(biāo)本均來(lái)源于臨床尸檢，近年尸檢率下降，除風(fēng)俗習(xí)慣等社會(huì)因素外［25］，還與臨床醫(yī)學(xué)系統(tǒng)尚未形成與中國(guó)紅十字會(huì)人體組織捐獻(xiàn)相對(duì)接的流程有關(guān)。目前，在遺體捐獻(xiàn)給基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院用于解剖教學(xué)、器官捐獻(xiàn)給臨床醫(yī)學(xué)院進(jìn)行醫(yī)療救助這兩個(gè)方面已形成標(biāo)準(zhǔn)化流程［26］，但組織捐獻(xiàn)用于醫(yī)學(xué)診斷與科研尚未形成與中國(guó)紅十字會(huì)對(duì)接的標(biāo)準(zhǔn)化流程。（3）資金支持缺乏。管理部門(mén)缺少對(duì)大體解剖病理學(xué)研究的資金支持，醫(yī)療大體解剖病理與之相匹配的司法鑒定解剖病理之間的費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)相差達(dá)50倍，醫(yī)療機(jī)構(gòu)常常為促進(jìn)腦解剖病理學(xué)研究予以補(bǔ)貼，缺乏相應(yīng)的資金支持使得這項(xiàng)工作難以推進(jìn)。（4）腦庫(kù)建設(shè)人才短缺。腦庫(kù)建設(shè)和運(yùn)行需相應(yīng)的專業(yè)人才，如宣教人員、協(xié)調(diào)員、臨床神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師、解剖病理技術(shù)人員、病理診斷人員、人腦組織樣本管理人員等。因此，基于神經(jīng)病學(xué)而發(fā)展起來(lái)的腦庫(kù)，應(yīng)解決專業(yè)人員數(shù)量不足、入庫(kù)腦組織缺乏臨床信息、已入庫(kù)腦組織未被充分利用等問(wèn)題。

神經(jīng)病學(xué)各時(shí)期的發(fā)展均離不開(kāi)神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展，影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步有助于發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微小病變，但仍不能取代組織病理學(xué)檢查在診斷中的作用。腦庫(kù)建設(shè)對(duì)于推動(dòng)人腦形態(tài)與功能、發(fā)育、老化研究以及探討相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制具有重要意義，對(duì)探尋疾病新的治療方法具有重要作用。目前，我國(guó)腦庫(kù)建設(shè)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍然存在較大差距，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，隨著相關(guān)倫理法規(guī)的完善、專業(yè)從業(yè)人員隊(duì)伍的壯大，我國(guó)建成具有國(guó)際影響力的專業(yè)腦庫(kù)指日可待。

利益沖突 無(wú)