康慶云 廖彩時(shí) 廖紅梅 陳波 楊理明
ATP1A3基因突變所致快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征(RDP)[1]是一種肌張力障礙疊加綜合征,屬國(guó)際肌張力障礙分類12型,其臨床特征鮮明,以數(shù)小時(shí)至30天快速發(fā)病的肌張力障礙和帕金森綜合征為特征[2]。ATP1A3基因突變所致RDP是一種臨床極為罕見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病,目前世界范圍內(nèi)報(bào)道的病例僅61例,國(guó)內(nèi)至今僅3篇文獻(xiàn)共6例患者被報(bào)道[3-5]。本文回顧分析1例兒童期發(fā)病、經(jīng)基因檢測(cè)確診的ATP1A3基因突變所致RDP患兒的臨床資料,通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)該綜合征特點(diǎn),以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。
患兒 女性,4歲9個(gè)月。因發(fā)熱4天伴乏力、意識(shí)障礙3天,于2019年3月6日入院?;純?天前因“受涼”而誘發(fā)發(fā)熱、頭痛及咽痛,次日晨起出現(xiàn)肢體乏力、豎頭不穩(wěn)、不能直立、嗜睡等癥狀與體征,遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,腰椎穿刺腦脊液及頭部MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常,考慮“腦干腦炎”,予抗病毒中藥炎琥寧(80 mg/d)和多種維生素對(duì)癥支持治療,連續(xù)治療3天癥狀無(wú)緩解且逐漸出現(xiàn)吞咽困難、失語(yǔ)等癥狀,為求進(jìn)一步診斷與治療至我院就診,以“顱內(nèi)感染”原因待查收入院。自發(fā)病以來(lái)呈嗜睡狀態(tài),大小便正常,體重?zé)o明顯變化。
既往史、個(gè)人史及家族史 系孕2產(chǎn)2、足月順產(chǎn),智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑正常,3月齡抬頭、7月齡獨(dú)坐、12月齡獨(dú)走。既往體格健康,發(fā)病前可自行進(jìn)食、如廁,與他人交流無(wú)語(yǔ)言障礙。父母體格健康,無(wú)同類疾病或家族遺傳性疾病病史。
入院后體格檢查 患兒體溫為36.5℃,心率為102次/min,呼吸為21次/min,血壓為130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);一般內(nèi)科檢查無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查呈嗜睡狀態(tài),哭鬧不安,無(wú)言語(yǔ)交流;頸軟;眼瞼無(wú)下垂、無(wú)眼震,眼球活動(dòng)正常;口角無(wú)歪斜,咽反射減弱;豎頭不穩(wěn)、獨(dú)坐不能,粗測(cè)雙上肢肌力2級(jí)、雙下肢肌力3級(jí),四肢肌張力低下;雙側(cè)膝反射正常,跟腱反射正常,Kernig征、Brudzinski征均呈陰性,左側(cè)Babinski征陽(yáng)性、右側(cè)為陰性。
輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查血尿便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)及血糖等項(xiàng)指標(biāo)均于正常值范圍;乳酸、銅藍(lán)蛋白、血尿串聯(lián)質(zhì)譜分析、腦脊液檢查無(wú)異常;血、腦脊液自身免疫性腦炎抗體呈陰性。腦電圖背景節(jié)律慢化,肌電圖無(wú)異常。頭部MRI(平掃和增強(qiáng))、fMRI、脊髓MRI(平掃和增強(qiáng)),以及胸部X線檢查均無(wú)異常所見(jiàn),眼底、腹部彩超檢查正常。入院15天(2019年3月21日)行圖片詞匯測(cè)試,原始總評(píng)分為10,百分位數(shù)<1,提示存在認(rèn)識(shí)功能減退可能??紤]患兒肌張力障礙累及部位有明顯的頭腿梯度差(面部>上肢>下肢),為明確診斷,經(jīng)患兒父母知情同意于入院22天(2019年3月28日)采集患兒及其父母外周靜脈血2 ml,采用外顯子芯片捕獲+高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行第二代基因組DNA全外顯子組測(cè)序(WES,北京金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司),根據(jù)測(cè)序結(jié)果設(shè)計(jì)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增引物,采用Sanger測(cè)序并驗(yàn)證。結(jié)果顯示,患兒存在ATP1A3基因c.2267G>A(p.R756H)位點(diǎn)雜合錯(cuò)義突變,家系驗(yàn)證其父母均未攜帶同型雜合突變,為新生突變(圖1)。最終確診為RDP。
圖1 基因檢測(cè)結(jié)果 1a 先證者存在ATP1A3基因c.2267G>A(p.R756H)位點(diǎn)雜合錯(cuò)義突變(紅圈所示) 1b,1c 先證者父母不存在ATP1A3基因c.2267G>A(p.R756H)位點(diǎn)突變(紅圈所示)Figure1 Genetictestingfindings Theprobandhad heterozygositymissensemutationinthec.2267G>A(p.R756H)siteofATP1A3 gene(red circleindicates,Panel1a).Theproband'sfatherandmotherhadno mutationatthissite(redcirclesindicate;Panel1b,1c).
患兒入院以后,經(jīng)體格檢查和各項(xiàng)輔助檢查考慮為腦干腦炎或吉蘭-巴雷綜合征(GBS)譜系疾病,治療原則以抗炎、調(diào)節(jié)免疫為主。予以靜脈注射免疫球蛋白400 mg/kg(1次/d×5 d)和奧拉西坦1 g/d(1次/d×10 d)靜脈滴注,同時(shí)輔助神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥、康復(fù)綜合訓(xùn)練,連續(xù)治療12天(2019年3月18日)患兒神志逐漸清醒,可自主少量進(jìn)食但流涎癥狀明顯,仍無(wú)明確的語(yǔ)言交流,肢體肌力有所改善(雙上肢肌力3級(jí)、雙下肢肌力4級(jí))但豎頭不穩(wěn)、獨(dú)坐不能如前;入院19天(2019年3月25日)時(shí)出現(xiàn)不自主甩頭動(dòng)作,同時(shí)伴有肢體及軀干舞蹈徐動(dòng)樣動(dòng)作,此時(shí)肢體肌力雖已明顯好轉(zhuǎn),但豎頭及獨(dú)坐不穩(wěn)癥狀仍未緩解,建議予以氯硝西泮治療,但未獲得患兒父母同意。2019年5月6日經(jīng)基因檢測(cè)確診為RDP,開(kāi)始規(guī)律服用氯硝西泮0.10mg/kg(2次/d),連續(xù)治療26天(2019年6月1日)后可獨(dú)坐;72天(2019年7月17日)可獨(dú)自行走數(shù)步,言語(yǔ)交流呈單詞式且吐詞不清;2.50個(gè)月(2019年7月20日)可獨(dú)自行走但呈寬基底步態(tài);4個(gè)月(2019年9月4日)能自主持勺進(jìn)食;5個(gè)月(2019年10月15日)可雙足跳,自主穿、脫衣但協(xié)調(diào)性稍差,面部表情欠豐富,可說(shuō)短句,發(fā)音略含糊。末次隨訪時(shí)(2019年11月30日)肢體肌力基本如常,但協(xié)調(diào)性稍差,語(yǔ)言表達(dá)欠流暢,構(gòu)音障礙。
筆 者 以“RDP”、“Rapid-onsetdystonia parkinsonism”、“DYT-12”、“快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征”等詞組作為關(guān)鍵詞,分別檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)等數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)至2019年12月),共獲得RDP相關(guān)文獻(xiàn)126篇61例病例,國(guó)外報(bào)道55例、國(guó)內(nèi)報(bào)道6例(表1)。
表1 文獻(xiàn)報(bào)道的61例RDP患者臨床資料Table 1. Clinical data of 61 patients with RDP reported in the literature
RDP由Dobyns等[6]于1993年首次報(bào)告,以肌張力障礙為主要表現(xiàn),多于青少年期發(fā)病,感冒、妊娠、酗酒、情感打擊等為常見(jiàn)誘發(fā)原因[7];典型癥狀表現(xiàn)為突發(fā)性肢體肌張力障礙伴隨運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)、吞咽困難,以及進(jìn)行性構(gòu)音障礙等[8]。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[9]:(1)數(shù)分鐘至30天內(nèi)突發(fā)快速進(jìn)展的肌張力障礙和帕金森樣癥狀。(2)肌張力障礙累及部位且具有明顯的頭腿梯度差(面部>上肢>下肢)。(3)呈明顯的球部受累表現(xiàn)。(4)對(duì)左旋多巴治療不敏感。(5)符合常染色體顯性遺傳家族史或新生突變。本文患兒以“感染”為誘發(fā)因素,伴隨急性快速進(jìn)展的肌張力障礙,受累部位具有明顯的頭腿梯度差,病程中表現(xiàn)為吞咽困難、失語(yǔ)等延髓受累癥狀,并逐漸出現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作、姿勢(shì)不穩(wěn)等帕金森樣癥狀,上述癥狀于發(fā)病1個(gè)月后趨于穩(wěn)定,符合RDP診斷。幻覺(jué)、抑郁、焦慮等精神癥狀和認(rèn)知功能減退等非運(yùn)動(dòng)癥狀在RDP患者中并不少見(jiàn)[10-11],本文患兒圖片詞匯測(cè)試結(jié)果提示存在認(rèn)識(shí)功能減退。
ATP1A3基因于2000年被Pittock等[1]確定為RDP的致病基因,deCarvalhoAguiar等[12]于2004年首次克隆ATP1A3基因,可編碼鈉-鉀ATP泵上的α3亞基,在小腦、基底節(jié)、海馬、丘腦等區(qū)域神經(jīng)元中呈高表達(dá),具有維持細(xì)胞內(nèi)外鈉、鉀離子交換、保證神經(jīng)元電興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等重要生理功能[6,13]。目前已報(bào)道的ATP1A3基因突變類型共有17種,以T613M突變位點(diǎn)最為常見(jiàn)[2,10],其次是E277K和R756H突變位點(diǎn)[2,14]。本文患兒存在ATP1A3基因c.2267G>A(p.R756H)位點(diǎn)雜合錯(cuò)義突變,為RDP致病性突變,支持RDP診斷。ATP1A3基因存在外顯率不全現(xiàn)象[15],故部分家系病例癥狀不典型,甚至有的基因突變患者完全無(wú)癥狀,某些基因位點(diǎn)突變可引起兒童交替性偏癱(AHC)和(或)RDP中間型,這在D583Y、G867D、E951K、D801N及R756C位點(diǎn)突變中均有報(bào)道[16-18]。
除RDP外,ATP1A3基因突變與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),如交替性偏癱、小腦共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、高足弓、視神經(jīng)萎縮、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾綜合征、嬰兒早期癲性腦病和復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)等[9,19-22]。不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病ATP1A3基因突變的位點(diǎn)有所不同,交替性偏癱最為常見(jiàn)的3種基因突變位點(diǎn)分別為E815K、D801N以及G947R[23],感覺(jué)神經(jīng)性耳聾綜合征目前僅有E818K一種突變位點(diǎn)[22,24-25],而復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)則均為第756位精氨酸變異[26]。同一基因位點(diǎn)突變亦可引起不同的臨床表型,D923N和E277K突變?cè)赗DP和交替性偏癱患者中均有報(bào)道[27];RDP及復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)均存在R756H突變,好發(fā)于女性病例,肌力和肌張力下降表現(xiàn)更為突出[21],與本文患兒臨床特征相吻合。
本文患兒存在R756H突變,RDP臨床癥狀典型,目前與該患兒具有相同突變位點(diǎn)的RDP病例共報(bào)道8例[3,5,14,28-29],均于兒童期發(fā)病,表現(xiàn)為由發(fā)熱誘發(fā)的構(gòu)音困難、肌無(wú)力同時(shí)伴有帕金森樣癥狀。其中,2例嬰兒期發(fā)病者表現(xiàn)為RDP重疊交替性偏癱[14,28],在病程中有二次發(fā)作,考慮臨床表型為嬰兒變異型RDP;另有3例患者來(lái)自同一家系[2],均具有幼兒期感染誘發(fā)后快速發(fā)病的特點(diǎn),其中先證者病程中有二次發(fā)作,其兄及母均為典型的RDP臨床表型。既往文獻(xiàn)報(bào)道RDP兒童期發(fā)病罕見(jiàn),且罕有二次發(fā)作[20],而包括本文患兒在內(nèi)的9例ATP1A3基因R756H突變患者均于兒童期發(fā)?。?,5,14,28-29],且有4例患者病程中有二次或多次發(fā)作[3,5,14,28],提示兒童期發(fā)病的RDP可能更傾向于多次發(fā)作,并常與交替性偏癱臨床表型重疊。
目前針對(duì)RDP尚無(wú)確切有效的治療方法。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,大部分RDP患者對(duì)多巴胺受體激動(dòng)藥(普拉克索)、擬多巴胺藥(左旋多巴)、中樞抗膽堿藥、氟桂利嗪或巴氯芬等治療不敏感[7,13];部分患者大劑量苯二氮類藥物可獲得部分緩解[1-2,13];對(duì)藥物治療效果差的患者,可嘗試行腦深部電刺激術(shù)(DBS)治療[28],但亦有報(bào)道稱DBS治療RDP是無(wú)效的[30]。另外,可根據(jù)RDP患者的臨床癥狀進(jìn)行包括吞咽訓(xùn)練和康復(fù)綜合治療在內(nèi)的對(duì)癥支持治療,對(duì)合并抑郁、焦慮等精神癥狀者給予相應(yīng)藥物對(duì)癥治療,可取得一定效果。本文患兒經(jīng)氯硝基安定等藥物治療,同時(shí)輔助吞咽功能訓(xùn)練及康復(fù)綜合治療,癥狀明顯改善。
RDP臨床特征鮮明,急性發(fā)病,不明原因的運(yùn)動(dòng)障礙,伴明顯的構(gòu)音障礙、吞咽障礙等延髓受累體征,且運(yùn)動(dòng)障礙有明確的頭腿梯度差特點(diǎn)而頭部MRI等各項(xiàng)檢查無(wú)明顯異常,此類患者應(yīng)考慮RDP的可能,及時(shí)行ATP1A3基因檢測(cè)將有助于早期診斷與治療,以及優(yōu)生優(yōu)育。
利益沖突 無(wú)
中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志2021年4期