侯青松， 霍 燕， 方煥煥綜述， 段淑榮審校

阿爾茨海默氏病(Alzheimer'’s disease，AD)是一種與年齡相關(guān)性的慢性、進(jìn)行性和不可逆性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知和記憶障礙，是最為常見(jiàn)的癡呆類型。AD的病理學(xué)改變包括神經(jīng)元外蛋白片段β-淀粉樣蛋白(稱為β-淀粉樣蛋白,β-amyloid，Aβ)和神經(jīng)元內(nèi)蛋白tau蛋白(稱為tau纏結(jié))的異常形式的積累[1]。Aβ的積累會(huì)干擾突觸中神經(jīng)元與神經(jīng)元的通訊，Tau纏結(jié)會(huì)阻止?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和其他必需分子在神經(jīng)元內(nèi)部的運(yùn)輸，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)被認(rèn)為在AD的發(fā)展中起著決定作用，該假說(shuō)指出聚集的Aβ積累是導(dǎo)致神經(jīng)變性和癡呆的起始事件，導(dǎo)致了腦損傷和破壞，出現(xiàn)記憶力減退和阿爾茨海默氏病其他癥狀。但近些年還提出了其他幾種可能導(dǎo)致神經(jīng)變性的機(jī)制，包括炎癥假說(shuō)、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、遺傳和環(huán)境因素、以及細(xì)胞凋亡等[2]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，炎癥過(guò)程在AD的病理生理中起著重要作用，其中對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的研究較多，然而T細(xì)胞在AD發(fā)病過(guò)程中的作用尚不明確，本文將對(duì)T細(xì)胞在AD病理過(guò)程中可能參與的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 AD的流行病學(xué)研究

我國(guó)2013年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示約有500萬(wàn)AD患者，2017年社區(qū)調(diào)查發(fā)現(xiàn)60歲以上老年人群的AD患病率為16.18%，80歲以上老年人的AD 患病率為45.16%[3]。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)2016年報(bào)告顯示，到2050年，預(yù)計(jì)每33 s就會(huì)出現(xiàn)1例新的AD病例[4]。2020年報(bào)告顯示，美國(guó)約有580萬(wàn)65歲及以上的人患有AD，在美國(guó)總?cè)丝谥?5歲以上的人患有AD的比例達(dá)到32%[5]。據(jù)疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)的數(shù)據(jù)，2018年有122,019人死于AD，其被列為美國(guó)第六大死亡原因。

在2019年，超過(guò)1,600萬(wàn)家庭成員和其他無(wú)償護(hù)理人員為AD或其他癡呆癥患者提供了約186億小時(shí)的護(hù)理，這項(xiàng)護(hù)理的價(jià)值將近2440億美元，但其成本卻擴(kuò)大到了家庭護(hù)理人員增加的情緒困擾和負(fù)面的身心健康風(fēng)險(xiǎn)[5]。一項(xiàng)對(duì)太原市小樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示女性、高齡、認(rèn)知能力的下降加重了AD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。由此可見(jiàn)，AD在全球給個(gè)人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成重大負(fù)擔(dān)。

2 AD的炎癥改變

近些年神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制中不可或缺的重要因素。腦膜和脈絡(luò)叢等特定的腦區(qū)室，以及腦實(shí)質(zhì)本身都具有高度的免疫能力，可以容納多種外周衍生的免疫細(xì)胞[7]。近期研究提示大腦的脈絡(luò)叢(choroid plexus，CP)是白細(xì)胞進(jìn)入CNS的選擇性通道，能夠在神經(jīng)組織損傷后募集單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，并依賴IFN-γ的信號(hào)控制著脈絡(luò)叢中白細(xì)胞的運(yùn)輸。APP-Tg小鼠中CP表達(dá)的白細(xì)胞歸巢和運(yùn)輸決定簇水平降低，包括細(xì)胞間粘附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)，血管細(xì)胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)，CXC基序趨化因子10(CXC motif chemokine 10，cxcl10)和趨化因子CC基序配體2(chemokine CC motif ligand 2，ccl2)，其在CP白細(xì)胞的上皮遷移過(guò)程中表達(dá)上調(diào)[8]。炎癥假說(shuō)強(qiáng)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的免疫反應(yīng)失調(diào)是AD病因的關(guān)鍵因素。

目前發(fā)現(xiàn)，在AD中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)專門的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRR),例如Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、核苷酸結(jié)合寡聚化域樣受體(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLR)、識(shí)別腦內(nèi)沉積的Aβ、補(bǔ)體、晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)和清除劑受體(scavenger receptor，SR)，使小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后分泌促炎細(xì)胞因子IL-1、腫瘤壞死生長(zhǎng)因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、IL-6和IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1、單核細(xì)胞趨化肽-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌MCP-1，調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)和分泌TNF-α和IL-1，具有TLRs激動(dòng)劑或細(xì)胞因子的活化小膠質(zhì)細(xì)胞也通過(guò)核因子κB介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)激活NALP3炎性體，從而導(dǎo)致促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。而CD36、TLR2、TLR4和TLR6的連接導(dǎo)致促炎信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了對(duì)Aβ的吞噬作用，但自我維持型促炎介質(zhì)會(huì)誘導(dǎo)可誘導(dǎo)的一氧化氮(nitric oxide，NO)合酶亞型和局部NO產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，軸突和突觸損傷以及抑制線粒體呼吸[10]，導(dǎo)致神經(jīng)元的功能障礙和死亡，并最終導(dǎo)致AD的發(fā)展。除此之外，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞[11]、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞[12]等也被證實(shí)在AD病理發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定作用。

3 T細(xì)胞在AD發(fā)病中的機(jī)制

在嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，在正常腦衰老過(guò)程中，CD4+和CD8+T細(xì)胞以較高的數(shù)量滲入CNS[7]。Ferretti等人同樣發(fā)現(xiàn)在APP-Tg小鼠的Aβ負(fù)荷的腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性T細(xì)胞數(shù)量增加，并伴隨著ICAM-1和VCAM-1的上調(diào)，故提出Aβ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化可能是AD中T細(xì)胞浸潤(rùn)的原因[13]。當(dāng)前對(duì)AD大腦中T細(xì)胞的了解，其激活過(guò)程是首先由外周免疫器官如在淋巴結(jié)中的外周抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)引發(fā)，然后通過(guò)CNS中的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行局部再刺激，從而調(diào)節(jié)大腦中的T細(xì)胞表型和T細(xì)胞反應(yīng)[14]。而Ferretti則揭示了適應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)Aβ的反應(yīng)低下，包括弱激活和增殖，效應(yīng)細(xì)胞因子IFN-γ表達(dá)降低，抗原提呈下調(diào)，APC表現(xiàn)出不成熟的表型[13]，可能提示了Aβ對(duì)局部自身免疫反應(yīng)的抑制作用。

研究顯示在輕度AD患者中，腦脊液中CD8+和CD4+淋巴細(xì)胞的激活水平與經(jīng)典領(lǐng)域(記憶和視覺(jué)空間技能)的神經(jīng)認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)，特別是腦脊液中高比例的HLA-DR+活化CD8+細(xì)胞與AD典型神經(jīng)心理缺陷(尤其是記憶和視覺(jué)空間缺陷)以及海馬旁區(qū)域的微結(jié)構(gòu)損傷顯著相關(guān)[15]。進(jìn)一步研究表明，THY-Tau22動(dòng)物的海馬T細(xì)胞浸潤(rùn)與觸發(fā)選擇性的大腦內(nèi)CD8+T細(xì)胞募集相關(guān)。提示tau病理學(xué)的發(fā)展與T細(xì)胞海馬募集有關(guān)，后者在沒(méi)有主要的血腦屏障滲漏的情況下發(fā)生，可能涉及CCL3介導(dǎo)的趨化過(guò)程[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)AD患者中檢測(cè)到CD4+CD28+CD27+CD45RA+幼稚T淋巴細(xì)胞減少，而這種減少與通過(guò)MMSE評(píng)估的癡呆惡化之間存在顯著相關(guān)[17]，AD中的CCR6+和CCR4+CD4+T細(xì)胞明顯增加，CCR4和CCR6結(jié)合趨化因子促進(jìn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞向CNS的遷移。故T淋巴細(xì)胞的定量和表型改變的使用可能有助于癡呆的早期生物標(biāo)記物，但需要進(jìn)一步研究。

3.1 CD4+T細(xì)胞 眾所周知，Th1細(xì)胞產(chǎn)生高水平的IFN-γ和低IL-4和IL-17，Th2細(xì)胞分泌高水平的IL-4和低IL-17和IFN-γ，Th17細(xì)胞則表達(dá)IL-17、IL-22、IL-23和少量的IL-5。大量證據(jù)表明Th2或Treg細(xì)胞可能在大腦中發(fā)揮保護(hù)作用，但Th1或Th17細(xì)胞募集進(jìn)入正在發(fā)生炎癥變化的大腦，可能會(huì)加劇炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Th1和Th17細(xì)胞加劇了Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)炎性細(xì)胞因子釋放，而Th2細(xì)胞減弱了這種作用[18]。

3.1.1 Th1細(xì)胞 Aβ特異的Th1細(xì)胞增加了APP/PS1小鼠的Aβ沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，上調(diào)了炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，并對(duì)空間學(xué)習(xí)產(chǎn)生了負(fù)面影響，而用抗IFN-γ抗體治療小鼠后可減輕這些變化，提示Th1細(xì)胞釋放IFN-γ加速了AD的病理發(fā)展[19]。同樣，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Aβ可引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)表達(dá)促炎因子IL-6和TNF-α，從而誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，而Th1細(xì)胞又能增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞表面上MHCII、CD80、CD86和CD40的表達(dá)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而激活了一個(gè)正反饋回路，加重AD腦內(nèi)炎癥。

然而有研究指出IFN-γ在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分化為成熟的專業(yè)APC，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和Aβ的攝取，以及T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和免疫突觸的形成。與上述結(jié)果一致的是，在腦室內(nèi)注射Aβ-Th1細(xì)胞的5XFAD小鼠中IFN-γ等細(xì)胞因子表達(dá)增加，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHCII，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的某些亞群向APC的分化，增強(qiáng)了吞噬和抗原呈遞能力，進(jìn)一步刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)IFN-γ和趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達(dá)，以達(dá)到調(diào)節(jié)Aβ病理的炎性反應(yīng)以及增強(qiáng)對(duì)Aβ的攝取的目的[20]。

3.1.2 Th2細(xì)胞 與Th1和Th17的作用相反，Th2細(xì)胞不誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β、IL-6及TNF-α，并且不影響小膠質(zhì)細(xì)胞的共刺激分子表達(dá)，但其能夠抑制了以膠質(zhì)細(xì)胞為APC的Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和Th17細(xì)胞的IL-17產(chǎn)生，其實(shí)通過(guò)抑制混合膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，并減弱Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞CD86和CD40的表達(dá)，但對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的MHCII和CD86表達(dá)的增強(qiáng)并未被Th2細(xì)胞減弱，表明Th2細(xì)胞可部分抑制Th1和Th17細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[21]。

早有研究證實(shí)，Terrence等人對(duì)C57BL/6小鼠和Tg APPSw兩種AD小鼠模型注射Aβ1-42后發(fā)現(xiàn)IL-2和IFN-γ表達(dá)減少，IL-4和IL-10分泌增加，并顯著減少Aβ的沉積，表明用Aβ1-42免疫后，增強(qiáng)了Th2免疫，而使Th1免疫下調(diào)[21]。與上述結(jié)論一致的是，服用鹽酸多奈哌齊后，AD患者的促Th2分化的陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑MCP-1和外周血單個(gè)核細(xì)胞的抗炎細(xì)胞因子IL-4的表達(dá)增加，反映了向Th0/Th2型細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)變趨勢(shì)，對(duì)AD產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[22]。同樣，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)APP+ PS1小鼠輸注Aβ反應(yīng)性Th2細(xì)胞可以通過(guò)減少斑塊相關(guān)性小膠質(zhì)細(xì)胞及海馬腦血管淀粉樣蛋白沉積，升高血漿可溶性Aβ水平，以及降低血漿中細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-2和IL-4的水平，以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙，改善其工作記憶和識(shí)別能力[23]。

3.1.3 Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞的特征是分泌IL-17，在IL-23誘導(dǎo)下表達(dá)IL-22并抑制IL-10和IFN-γ表達(dá)，通常表達(dá)海馬區(qū)維甲酸相關(guān)孤核受體γ (retin-oid-related orphan nuclear receptor γ，RORγ)與IL-17F形成同二聚體或異二聚體的IL-17A，并與其他促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞募集到炎癥部位。一項(xiàng)德國(guó)的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，與沒(méi)有認(rèn)知障礙和其他MCI的受試者相比，患有MCIAD的受試者的外周血中CD3+、CD8+、 IL-17A+、IFN-γ、Th17細(xì)胞數(shù)量增加[24]。IL-17可與TNF和IL-1β協(xié)同作用，是趨化因子CCL20的有效誘導(dǎo)劑，其對(duì)淋巴細(xì)胞包括Th17細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化作用，這些Th17細(xì)胞通過(guò)CCL20受體CCR6被吸引到IL-17所在的炎癥部位[25]。

海馬中的Th17細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子IL-17和IL-22在腦脊液和血清中的水平升高，提示外周組織和中樞系統(tǒng)在AD病理中起協(xié)同作用，外周中的IL-17和IL-22與表達(dá)于BBB的內(nèi)皮細(xì)胞上的受體的結(jié)合破壞了BBB緊密連接，使Th17細(xì)胞通過(guò)破壞的BBB滲入腦實(shí)質(zhì)中，從而在大腦中產(chǎn)生更多的IL-17和IL-22，加劇了神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。但過(guò)表達(dá)的IL-17A被證實(shí)可以改善葡萄糖代謝、焦慮和學(xué)習(xí)障礙，并通過(guò)上調(diào)ERK1/2信號(hào)通路上調(diào)ATP結(jié)合亞家族成員A1(ATP-binding cassette subfamily A member 1，ABCA1)的表達(dá)而降低大腦中的Aβ水平，IL-17A可能在AD的發(fā)病機(jī)制中起保護(hù)作用[26]。此外，最新研究顯示注射IL-17的ICR小鼠在空間學(xué)習(xí)方面有所改善，這與促進(jìn)已經(jīng)形成的成神經(jīng)細(xì)胞成熟和抑制神經(jīng)祖細(xì)胞有關(guān)[27]。許多報(bào)道表明IL-17在AD發(fā)病機(jī)制中的重要作用，然而，尚不清楚AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-17上調(diào)的確切機(jī)制。

3.1.4 Treg細(xì)胞 CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)在調(diào)節(jié)炎癥和免疫耐受之間的平衡以預(yù)防自身免疫性疾病中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)在AD患者中CD4+CD127lowCD25+Tregs細(xì)胞的比例與總tau、ptau181和Aβ40正相關(guān)，揭示CD4+CD127lowCD25+Treg與神經(jīng)退行性標(biāo)志物tau存在一定的關(guān)聯(lián)[24]。

IL-2促進(jìn)Tregs的存活和功能，從而控制炎癥和自身免疫。低劑量的IL-2在人體內(nèi)不激活效應(yīng)T細(xì)胞的情況下選擇性激活和擴(kuò)展Tregs，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者中海馬活檢中IL-2水平降低，而在小鼠中，IL-2誘導(dǎo)全身和大腦Tregs擴(kuò)增和活化，及Aβ周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和募集，使Aβ42/40的比例和Aβ斑塊負(fù)荷降低，并改善了突觸可塑性[28]，這與之前Tregs在AD小鼠模型的疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮有益作用的結(jié)論一致。而星形膠質(zhì)細(xì)胞已被認(rèn)為是大腦中IL-2的主要來(lái)源，提示Treg與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的緊密相互作用，其中IL-2/STAT5信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活與星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Treg的維持有關(guān)[29]。

關(guān)于Treg對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的影響，最近在若干實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难芯康贸隽瞬煌慕Y(jié)果。通過(guò)抗體介導(dǎo)的耗竭，純化細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移以及低劑量IL-2誘導(dǎo)的外周擴(kuò)張，多個(gè)研究小組獨(dú)立提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，這些證據(jù)共同表明Tregs在改善記憶缺陷、減少斑塊負(fù)荷和減少膽固醇方面具有保護(hù)作用[30]。研究顯示Tregs的耗竭加速了Aβ沉積觸發(fā)的認(rèn)知功能障礙的發(fā)作，這種認(rèn)知障礙與小膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ沉積的募集減少以及相關(guān)基因如Il1r12和Usp18的表達(dá)譜的改變有關(guān)。相反，選擇性擴(kuò)增Tregs可改善APPPS1小鼠的認(rèn)知功能[31]。

但Baruch等人研究表明Tregs的短暫耗竭導(dǎo)致AD-Tg/DTR+小鼠的CP提高了白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)分子的mRNA表達(dá)水平，并降低促炎性細(xì)胞因子IL-12p40和TNF-α的mRNA的表達(dá)，減輕了大腦的Aβ斑塊負(fù)擔(dān)，明顯改善認(rèn)知功能，提示了Treg細(xì)胞與AD進(jìn)展之間的負(fù)相關(guān)[32]。得出結(jié)論不同的原因最有可能是由于AD動(dòng)物模型和疾病階段的差異性。這些明顯矛盾的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了Treg在疾病進(jìn)展過(guò)程中的復(fù)雜作用和相互作用。因此，Tregs如何調(diào)節(jié)Aβ病理的機(jī)制仍有待充分探討。

3.2 CD8+細(xì)胞 最新研究結(jié)果表明，AD患者CD8+T細(xì)胞較對(duì)照組增加，同時(shí)CD4+與CD8+T細(xì)胞的比率降低，且來(lái)自MCI或AD患者的外周血中CD8+T細(xì)胞亞群也發(fā)生了改變：效應(yīng)細(xì)胞CD45RA+被過(guò)度表達(dá)，而記憶細(xì)胞CD45RA-未被充分表達(dá)。同樣在AD中發(fā)現(xiàn)，CD4+T輔助細(xì)胞的百分比顯著著增加，而CD8+T細(xì)胞亞群則明顯減少，CD4/CD8比率與被確定為MMSE的認(rèn)知退化顯著相關(guān)。Unger[33]進(jìn)一步得出結(jié)論，即人類AD海馬區(qū)中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量增加，且其數(shù)量與Braak和Thal分期成正相關(guān)。而AD患者大腦中的CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)受到CCL3水平的調(diào)控，已有研究證實(shí)，P2X7受體通過(guò)調(diào)節(jié)CCL3、CCL4和CCL5的釋放，來(lái)增加CD8+T細(xì)胞募集進(jìn)而促進(jìn)AD神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程[34]。

Gate等人在MCI和AD中發(fā)現(xiàn)了一種名為CD8+T效應(yīng)記憶CD45RA+細(xì)胞(T effector memory CD45RA+cell，TEMRA)的免疫細(xì)胞亞群，且血液中TEMRA細(xì)胞的數(shù)量與認(rèn)知之間呈負(fù)相關(guān)。其可能作用機(jī)制是TEMRA細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)與抗原分子結(jié)合而被激活、增殖以產(chǎn)生TEMRA細(xì)胞克隆庫(kù)，繼而直接損傷神經(jīng)元突觸或通過(guò)釋放炎性和細(xì)胞毒性分子而間接地促進(jìn)神經(jīng)元損傷[35]。并對(duì)TEMRA擴(kuò)增發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性效應(yīng)基因的表達(dá)增加，包括自然殺傷細(xì)胞顆粒蛋白7(natural killer cell granzyme 7，NKG7)和顆粒酶A、H和K及較高水平的MHC，人類白細(xì)胞抗原C(human leukocyte antigen C，HLA-C)和，β-2-微球蛋白(β-2-microglobulin，B2M)，加速認(rèn)知能力的損害。同樣，在APP/PS1小鼠中CD8+T細(xì)胞可使海馬神經(jīng)元和突觸相關(guān)基因如Npas4和Arc基因表達(dá)嚴(yán)重降低，而消融CD8+T細(xì)胞后相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，并且改變了鈣信號(hào)和大腦中突觸的可塑性[33]。

4 總 結(jié)

綜上所述，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果已證明T細(xì)胞在AD病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，但從目前的研究看來(lái)，AD的發(fā)病機(jī)制仍十分復(fù)雜，仍不清楚T細(xì)胞具體作用機(jī)制及其與tau病理學(xué)之間的相互作用，可能對(duì)探討AD發(fā)病機(jī)制及治療具有重要意義。隨著人口老齡化的不斷增加，全球AD患者的數(shù)量日益攀升，然而目前尚無(wú)針對(duì)AD的特效藥物，故亟需進(jìn)一步探索AD的作用機(jī)制。期待針對(duì)炎癥因子的特定抑制和T細(xì)胞的靶向治療可作為AD的新的治療方法，減緩AD的進(jìn)展，為AD患者帶去福音。