羅慧敏， 廖湘平， 吳 瓊

(1.南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院，湖南省郴州市 423000；2.郴州市第一人民醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科，湖南省郴州市 423000)

1 病例資料

患者，男性，62歲，因“反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛8年，加重伴乏力、肌痛8天”入院?；颊?012年因多關(guān)節(jié)紅腫疼痛在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，被診斷為痛風(fēng)，予秋水仙堿、雙氯芬酸鈉口服后癥狀逐漸緩解。8年來患者關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作，頻率為(2～5)次/年，每次發(fā)作當(dāng)天患者自行頓服秋水仙堿4片(2 mg)和雙氯芬酸鈉1片，癥狀均能逐漸緩解。2020年4月28日，患者無明顯誘因再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，疼痛由踝關(guān)節(jié)逐漸蔓延至全身多關(guān)節(jié)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。住院期間連續(xù)服用秋水仙堿4片/日和雙氯芬酸鈉1片/日(其他治療不詳)，連服8天后，患者感覺關(guān)節(jié)疼痛仍無明顯緩解，并逐漸出現(xiàn)全身乏力及肌肉疼痛，不能下地行走，伴反酸、惡心不適，于2020年5月6日收入本院腎臟風(fēng)濕免疫科住院。既往史：20年前有“蘑菇中毒”史，10年前有“急性肝炎”病史，均已治愈。入院時查體：體溫36.4 ℃，心率91次/min，呼吸頻率19次/min，血壓106/78 mmHg。急性痛苦面容，毛發(fā)正常，皮膚及鞏膜輕度黃染，雙手及雙足可見痛風(fēng)石，心臟、肺部體查未見明顯異常，劍突下壓痛明顯，無反跳痛，全身肌肉壓痛明顯，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，雙下肢無水腫。

2020年5月6日輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞4.4×109個/L，血紅蛋白100 g/L，血小板92×109個/L；尿沉渣：隱血3+，蛋白質(zhì)1+，鏡下未見紅細(xì)胞；電解質(zhì)：鉀5.06 mmol/L，鈉129.9 mmol/L，氯97.7 mmol/L，鈣2.24 mmol/L；肝功能：總蛋白63.7 g/L，白蛋白37.8 g/L，總膽紅素85.4 μmol/L，直接膽紅素71.24 μmol/L，間接膽紅素14.24 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶196.7 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶121.6 U/L；腎功能：尿素28.27 mmol/L，肌酐179.7 μmol/L；肌酶：肌酸激酶1 196.2 U/L，肌酸激酶同工酶82.3 U/L，乳酸脫氫酶398.2 U/L，肌紅蛋白2 302.7 μg/L，肌鈣蛋白正常。C反應(yīng)蛋白193 mg/L，血沉73 mm/h?？购丝贵w+抗雙鏈DNA抗體+抗可提取性核抗原抗體譜：抗核抗體1∶100陽性，余陰性。肝炎全套：甲肝IgG(+)，余陰性。類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體C3、C4(-)。心電圖：竇性心動過速。胸片(-)。腹部彩超：膽囊內(nèi)沉積物，雙腎測量值偏小(左腎89 mm×44 mm，右腎87 mm×38 mm)。胃鏡：急性胃黏膜病變。四肢肌電圖：神經(jīng)源性脫髓鞘伴軸索損害電生理改變。

考慮患者為秋水仙堿中毒，囑患者停服秋水仙堿，治療上予甲潑尼龍40 mg靜滴，每天一次，余以維持電解質(zhì)及酸堿平衡等治療，5月11日晚患者突發(fā)意識喪失伴四肢抽搐，予安定靜推后意識逐漸恢復(fù)，急查血常規(guī)：白細(xì)胞15.87×109個/L，中性粒細(xì)胞13.31×109個/L，血紅蛋白83 g/L；電解質(zhì)：鉀3.59 mmol/L，鈉112.3 mmol/L 氯76.8 mmol/L，鈣1.85 mmol/L；肝功能：總蛋白56.4 g/L，白蛋白32.8 g/L，總膽紅素35.8 μmol/L，直接膽紅素23.8 μmol/L，間接膽紅素12.0 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 640.2 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶863.2 U/L；腎功能：尿素8.53 mmol/L，肌酐76.9 μmol/L，尿酸287.4 μmol/L；肌酶：肌酸激酶1 122.0 U/L，肌酸激酶同工酶75.1 U/L，乳酸脫氫酶807.6 U/L，肌紅蛋白423.7 μg/L，超敏肌鈣蛋白正常。顱腦CT未見異常。考慮患者意識改變?yōu)榈外c血癥所致，予糾正電解質(zhì)紊亂、護(hù)肝、改善細(xì)胞代謝等治療后，患者肌痛逐漸緩解，肌力恢復(fù)，頭發(fā)出現(xiàn)大片脫落，5月22日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞12.56×109個/L，血紅蛋白71 g/L；肝腎功能、電解質(zhì)、肌酶接近正常，頭發(fā)幾乎全脫，準(zhǔn)許出院。2020年7月1日門診復(fù)查：血常規(guī)：白細(xì)胞11.41×109個/L，血紅蛋白85 g/L；腎功能：尿素9.13 mmol/L，肌酐114.9 μmol/L，尿酸487.3 μmol/L；肝功能、心肌酶、電解質(zhì)完全正常。

2 討 論

秋水仙堿是從秋水仙科植物中提取的一種中性親脂性生物堿，主要用于治療痛風(fēng)、白塞病、家族性地中海熱、結(jié)節(jié)病和銀屑病[1]。秋水仙堿在攝入后迅速從胃腸道被吸收，并廣泛分布于組織中，血藥濃度峰值出現(xiàn)在服藥后0.5～3.0 h[2]。秋水仙堿主要由肝臟代謝清除，然后是通過膽汁排泄，其次是腎臟清除(10%～20%)[3]?？诜锼蓧A的平均消除半衰期為4.4～16 h，在中毒患者中可能達(dá)到11～32 h[4]。

秋水仙堿是用于痛風(fēng)抗炎鎮(zhèn)痛治療的藥物，目前仍是痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥，小劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)與大劑量同樣有效，并且不良反應(yīng)明顯減少。秋水仙堿是細(xì)胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4, CYP3A4)和P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的底物，當(dāng)存在CYP3A4或P-gp抑制劑時，血液中秋水仙堿濃度會增加。因此正在服用如酮康唑、克拉霉素、環(huán)孢素、硝苯地平、他汀類降脂藥等相關(guān)藥物的患者，應(yīng)慎用秋水仙堿或減量使用[5]。

臨床上，即使使用秋水仙堿推薦劑量，在急性痛風(fēng)疼痛緩解之前也經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道不良作用，過量更會導(dǎo)致嚴(yán)重的全身毒性，急性秋水仙堿中毒并不常見，但死亡率很高[6]。一般來說，秋水仙堿中毒的風(fēng)險與劑量有關(guān)。然而，該藥的治療劑量和毒性劑量之間存在重疊，急性病例攝入超過0.5 μg/g時病死率很高[7]。不管是對于成年人還是兒童，秋水仙堿在引起中毒時發(fā)病率或死亡率所需的劑量存在很大的差異，其無毒、有毒和致死劑量之間并沒有明確的界限[1]。肝腎功能受損的患者中毒風(fēng)險更高，即使在接受推薦劑量治療的同時也需密切監(jiān)測。既往文獻(xiàn)報道的病例多為一次性大劑量攝入秋水仙堿導(dǎo)致的中毒，本例較為特殊，為痛風(fēng)急性發(fā)作患者連續(xù)8日(每天服用2 mg)服用秋水仙堿所致中毒?；颊咄达L(fēng)病史8年，每次急性發(fā)作期均自行服用秋水仙堿，從未行正規(guī)降尿酸治療，結(jié)合患者輔助檢查結(jié)果，考慮繼發(fā)痛風(fēng)性腎病?；颊呗阅I功能不全，因此中毒風(fēng)險升高，中毒劑量較腎功能正常者偏低。

秋水仙堿與細(xì)胞內(nèi)微管蛋白結(jié)合，阻止其聚合形成微管，微管網(wǎng)絡(luò)的破壞導(dǎo)致高爾基體中的蛋白組裝受損，胞吞和胞吐功能下降，細(xì)胞形狀改變，細(xì)胞運(yùn)動受抑，有絲分裂停止[4]。在毒性劑量下，秋水仙堿阻止中期有絲分裂，因為染色體分離依賴于微管功能，從而抑制細(xì)胞分裂。這些效應(yīng)會影響所有的細(xì)胞代謝，也解釋了秋水仙堿中毒的多器官衰竭表現(xiàn)。有絲分裂活動最旺盛的系統(tǒng)，即骨髓、胃腸道和毛囊，是最容易受到影響的[8]。秋水仙堿也可能對肌細(xì)胞有直接的毒性作用。這種作用可能與藥物與肌細(xì)胞微管結(jié)合有關(guān)，這干擾了心臟和骨骼肌的傳導(dǎo)和收縮力[9]。此患者主要中毒癥狀為肌病癥狀，表現(xiàn)為四肢乏力及肌肉壓痛，肌酶顯著升高，肌電圖提示四肢神經(jīng)源性脫髓鞘伴軸索損害，結(jié)合中毒機(jī)制,考慮肌病為秋水仙堿對肌細(xì)胞的毒性作用所致。

急性秋水仙堿中毒可分為三個連續(xù)且通常重疊的階段[4]。①胃腸功能紊亂期(0～24 h)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適；低血容量；白細(xì)胞增多。②多器官衰竭期(1～7天)：呼吸窘迫綜合征；心律失常、心力衰竭、心跳驟停；腦病、腦水腫；抽搐；腎功能衰竭；肝衰竭；彌散性血管內(nèi)凝血；骨髓抑制；全血細(xì)胞減少；溶血；代謝紊亂：代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低磷血癥、低血糖(或高血糖)、肌病、神經(jīng)病變、繼發(fā)膿毒血癥。③恢復(fù)期(7～21天)：器官系統(tǒng)紊亂恢復(fù)、反跳性白細(xì)胞增多、脫發(fā)。

秋水仙堿中毒是一種危及生命的疾病，對任何疑似患者均應(yīng)持續(xù)監(jiān)測生命體征、心電圖以及相關(guān)血生化指標(biāo)，并對病情進(jìn)行評估[7]。因為無特效解毒劑，在確定藥物攝入劑量后，盡早行胃腸道清洗，并輔以積極的支持治療[4]。在大量服藥后早期(即攝取后1～2 h)，應(yīng)嘗試通過洗胃和活性炭從胃腸道中清除剩余的秋水仙堿。秋水仙堿代謝產(chǎn)物在膽汁和糞便中排出之前，會經(jīng)歷廣泛的腸-肝循環(huán)，因此重復(fù)活性炭清除對治療有一定的作用[6]。支持治療包括補(bǔ)液，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡，抗心律失常，機(jī)械通氣等。服用后的秋水仙堿分布迅速且體積廣，與血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)，因此常規(guī)的血液凈化治療方法，如血液透析和血液灌流是無效的[6]。秋水仙堿特異性抗原結(jié)合片段以高親和力與秋水仙堿結(jié)合，使藥物重新分布到血管內(nèi)并從外周部位移除，其對于秋水仙堿中毒的治療已在實(shí)驗中取得了良好的結(jié)果，但因為成本限制暫未得到廣泛使用[10-12]。

本例患者主要中毒癥狀為肌痛，四肢乏力及肌肉壓痛因被急性痛風(fēng)癥狀所掩蓋，未被首診醫(yī)院及時發(fā)現(xiàn)和處理，起病時伴有明顯胃部不適癥狀，后經(jīng)胃鏡證實(shí)為急性胃黏膜病變?；颊咧帘究谱≡罕O(jiān)測肌酶及轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)明顯升高，治療期間突發(fā)短暫性意識喪失及抽搐，并出現(xiàn)了嚴(yán)重低鈉血癥，在給予充分對癥支持治療后，患者病情好轉(zhuǎn)，頭發(fā)逐漸大片脫落，病程階段與文獻(xiàn)報道基本一致。診斷時首先應(yīng)排除自身免疫病，尤其是以多發(fā)性肌炎及皮肌炎為主的特發(fā)性炎癥性肌病，其主要特點(diǎn)為進(jìn)展性近端肌無力，肌肉壓痛和血清肌酶升高，肌電圖呈肌源性損害及骨骼肌炎性細(xì)胞浸潤，可有自身抗體譜陽性[13]。需結(jié)合病史及輔助檢查加以鑒別。

綜上所述，臨床醫(yī)生在開具秋水仙堿處方前需詢問患者藥物服用史，避免藥物間相互作用增加秋水仙堿的血藥濃度。急性痛風(fēng)發(fā)作時應(yīng)選用小劑量治療，并向患者強(qiáng)調(diào)秋水仙堿的潛在的危險，對患者進(jìn)行宣教，包括停服秋水仙堿的時間點(diǎn)。對于肝腎功能不全的患者，秋水仙堿的使用更要慎重。在接診痛風(fēng)病人合并乏力、肌痛癥狀且有長期秋水仙堿服用史時，應(yīng)警惕秋水仙堿中毒可能，應(yīng)及時停藥并行治療以免延誤病情。