袁玲玲，龔曉虹，劉 平，姚 莉

血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma, IVLBCL)是彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lmphoma, DLBCL)的罕見亞型，屬于結外淋巴瘤。IVLBCL缺乏特異性臨床癥狀，且常無淋巴結病變，發(fā)病率低，診斷意識不足，早期診斷困難，易誤、漏診。IVLBCL的診斷依賴于組織病理學，其病理學特征為腫瘤細胞僅存在于人體各器官的小血管內(nèi)，特別是毛細血管內(nèi)。肺原發(fā)性IVLBCL臨床罕見，國內(nèi)外文獻報道較少，且多為個案報道。本文現(xiàn)報道2例肺原發(fā)性IVLBCL并復習相關文獻，旨在提高臨床及病理醫(yī)師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1，女性，67歲，活動后氣促伴發(fā)熱半個月余入院，最高體溫為39.0 ℃以上，外院雙肺CT示彌漫性病變，外院肺活檢示慢性炎癥，抗生素及抗結核治療16天后無效來我院會診。骨髓活檢及涂片均可見腫瘤累及。例2，女性，69歲，間斷發(fā)熱3個月余，近1個月持續(xù)發(fā)熱伴咳嗽、氣喘、呼吸困難。體溫38.0～39.0 ℃，我院CT示雙肺彌漫斑片狀磨玻璃影(圖1)，全腹部平掃示脾臟增大(圖2)，肝、膽、胰腺、雙腎、膀胱子宮附件未見明顯異常。2例均未見腫大淋巴結，皮膚未見明顯異常。

圖1 雙肺彌漫斑片狀磨玻璃密度影 圖2 脾臟增大，大小143.89 mm×66.74 mm 圖3 肺泡間隔內(nèi)見大量異型腫瘤細胞彌漫浸潤，細胞體積大，胞質(zhì)淡染、透亮 圖4 肺泡間隔腫瘤細胞CD20呈彌漫陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞Ki-67增殖指數(shù)70%～80%，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細胞周圍血管CD34呈陽性，EnVision兩步法

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用EnVision兩步法染色，抗體包括CD3、CD20、CD21、CD30、Ki-67、CD23、BCL-2、BCL-6、CD5、CD10、PAX5、MUM1、CD34、Napsin A、TTF-1，均購自北京中杉金橋公司。EBER原位雜交試劑盒購自DAKO公司，具體操作步驟及抗原修復嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特點2例腫瘤標本均為穿刺條索狀組織，長1～1.2 cm。鏡下形態(tài)相似，肺泡間隔小血管和毛細血管腔內(nèi)聚集異型腫瘤細胞，瘤細胞體積大，胞質(zhì)淡染或透亮，核深染或空泡狀核、不規(guī)則，核仁明顯，核分裂象易見(圖3)

2.2 免疫表型及原位雜交小血管腔內(nèi)腫瘤細胞CD20(圖4)、CD79a、PAX5、BCL-2、MUM-1均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)70%～80%(圖5)，例1 CD5和BCL-6均彌漫陽性，例2 CD5陰性，BCL-6弱陽性。CD3、CD45RO、CD10、CD23、Cyclin D1、CD30、CD38、CD56、CK、TTF-1、Napsin A均陰性。肺泡間隔CD31、CD34(圖6)均血管陽性，且包繞腫瘤細胞，血管外間質(zhì)內(nèi)未見腫瘤細胞浸潤。原位雜交顯示EBER陰性。

2.3 病理診斷(肺)穿刺組織，非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤，IVLBCL。

2.4 隨訪例1活檢后未行放、化療，隨訪10個月患者仍自覺全身乏力，但無發(fā)熱；例2 CHOP方案化療1個療程后放棄治療，隨訪8個月后死亡。

3 討論

3.1 臨床特征1958年，Pfleger和Tappeiner首次描述IVLBCL，其又稱為血管內(nèi)淋巴瘤或嗜血管性淋巴瘤，是DLBCL的少見亞型，在淋巴瘤中的發(fā)生率不足1%。典型的組織學特征是腫瘤細胞在血管腔內(nèi)生長，尤其是毛細血管，但循環(huán)血液內(nèi)和腦脊液內(nèi)常無淋巴瘤細胞，致使細胞學檢查困難。根據(jù)地理來源，其臨床表現(xiàn)和最初診斷時出現(xiàn)的癥狀差異明顯[1]。西方國家中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚受累的頻率相對較高，而亞洲國家的患者則優(yōu)先表現(xiàn)為噬血細胞綜合征、發(fā)熱、肝脾腫大和血小板減少[2]、骨髓竇狀隙受累，多器官功能衰竭，病情進展迅速，對治療反應差，預后不良[3]。WHO(2017)根據(jù)IVLBCL的臨床特征(即神經(jīng)、皮膚癥狀或噬血細胞綜合征相關)分析IVLBCL變異體，而不是根據(jù)其地理分布進行IVLBCL變異體分析[4]。不明原因的發(fā)熱是最常見的全身癥狀，而最初以肺部癥狀為臨床表現(xiàn)者罕見。文獻報道[5-6]肺原發(fā)性IVLBCL多見于中老年患者(35～85歲)，男女比為1.167 ∶1，以男性為主，但本組2例患者均為老年女性。肺原發(fā)性IVLBCL最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱伴呼吸困難，有患者還出現(xiàn)低氧血癥、高鈣血癥、肺栓塞、肺動脈高壓或噬血細胞綜合征，肺功能常表現(xiàn)為肺容量或彌散能力受損。本組2例患者均出現(xiàn)高熱伴活動后氣促。肺原發(fā)性IVLBCL的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查缺乏特異性，因肺泡間隔有豐富的毛細血管網(wǎng)及小血管，且呈散在性病變；而腫瘤細胞聚集散在分布的小血管及毛細血管內(nèi)，使肺原發(fā)性IVLBCL比累及其他器官更隱蔽，易漏診。本組2例因臨床無明顯占位性病變，早期均被誤認為炎癥性病變(包含間質(zhì)性肺炎及肺結核等)，其中例1為外院會診經(jīng)支氣管肺穿刺活檢標本(transbronchial lung biopsy, TBLB)，因肺泡結構保留，腔內(nèi)無腫瘤細胞，且腫瘤細胞較少，呈單個或小簇狀腫瘤細胞分布于狹小的肺泡間隔毛細血管內(nèi)，當?shù)夭±磲t(yī)師誤診為慢性炎癥，臨床應用抗生素及抗結核治療均無效后，應用糖皮質(zhì)激素治療，發(fā)熱呈一度假象性緩解，但也延誤了診斷。例2是我院經(jīng)皮肺穿刺獲得的標本，因標本量相對充足，腫瘤細胞豐富，且病理醫(yī)師診斷經(jīng)驗較豐富，最終給予確診。

3.2 影像學特征目前，胸部影像學檢查是診斷肺部疾病必不可少的手段。IVLBCL在胸部CT的表現(xiàn)非特異性，從正常影像、磨玻璃影到孤立或彌漫的多發(fā)小結節(jié)均可出現(xiàn)[7-8]。其中磨玻璃影表現(xiàn)最多見，有文獻報道彌漫的磨玻璃影與肺泡壁內(nèi)毛細血管內(nèi)大量淋巴瘤細胞浸潤有關[9]。影像學特點與間質(zhì)性肺疾病類似易誤診，從而延誤治療。本組2例CT表現(xiàn)均以磨玻璃影為主，例1底段示團片狀高密度影，較密實，強化較均勻；例2肺彌漫斑片狀磨玻璃密度影，CT提示彌漫性炎性病變。最近，ahin等[10]發(fā)現(xiàn)IVLBCL累及肺時，PET示彌漫性FDG攝取增高，而CT則無明顯異常，這一少見的現(xiàn)象在影像學上稱為“熱肺”(hot lung)，是肺IVLBCL的準病理征象。當呼吸系統(tǒng)癥狀提示肺受累，而在肺HRCT掃描中無異常表現(xiàn)時，F(xiàn)DG-PET/CT可作為IVLBCL早期診斷的有效工具。

3.3 組織學特征IVLBCL的基本病理改變是毛細血管和小血管腔內(nèi)有異型淋巴細胞，特別是在毛細血管內(nèi)聚集性存在，一般無或少有血管外組織間質(zhì)的浸潤，腫瘤細胞體積大，呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)淡染或透亮，核膜清晰，核深染或空泡狀、不規(guī)則，核仁明顯，核分裂象易見。本組2例與文獻報道基本一致，異型腫瘤細胞聚集在肺泡間隔小血管和毛細血管腔內(nèi)，血管外間質(zhì)內(nèi)未見腫瘤細胞浸潤。免疫組化血管腔內(nèi)腫瘤細胞均表達B細胞分化抗原(CD20、CD79a、PAX5)，BCL-2及MUM-1均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)為70%～80%，其中例1的CD5和BCL-6均彌漫陽性，例2 的CD5陰性，BCL-6弱陽性。CD3、CD45RO、CD10、CD23、Cyclin D1、CD30、CD38、CD56、CK、TTF-1、Napsin A均陰性。CD31、CD34均血管陽性，且包繞腫瘤細胞。原位雜交EBER陰性。形態(tài)學結合免疫組化標記該腫瘤的診斷并不困難。文獻報道CD5在IVLBCL中的陽性率差異較大(29%～75%)。本組2例肺原發(fā)性IVLBCL中的1例CD5彌漫陽性，1例陰性。Matsue等[11]發(fā)現(xiàn)CD5陽性/CD10陰性IVLBCL患者常有骨髓或外周血的累及、血小板減少，而神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率較低，但CD5陽性患者與預后并無顯著相關性。多因素分析顯示患者獨立不良預后因素：(1)年齡大于60歲的老年患者；(2)血小板100×109個/L；(3)缺乏以蒽環(huán)類藥物為基礎的化療。Gupta等[12]報道11例IVLBCL，其中CD5陽性5例(45.4%)，他們認為CD5陽性者與CD5陰性者的臨床及人群分布特征差異無顯著性，CD5在IVLBCL中表達的意義尚不清楚。

3.4 鑒別診斷肺原發(fā)性IVLBCL需與以下疾病鑒別：(1)肺間質(zhì)性肺炎，肺間質(zhì)血管腔內(nèi)無異型淋巴細胞，免疫組化標記CD3、CD20提示T、B淋巴細胞混雜分布，結合影像學特征可資鑒別。(2)急性白血病，血管腔內(nèi)可見母細胞聚集，淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)母細胞常有纖細的染色質(zhì)，母細胞常表達TDT、LMO2，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的母細胞常表達MPO、CD13、CD33等，但不表達全B或全T細胞標記。(3)血管內(nèi)NK/T細胞淋巴瘤，NK/T細胞標記如CD2、CD3、CD56、細胞毒分子及EBER常陽性，CD5常有丟失現(xiàn)象，且TCR基因重排檢測有助于兩者的鑒別。(4)轉移癌，有原發(fā)癌灶，癌栓表面有完整血管內(nèi)皮被覆，或黏附于血管壁，癌細胞表達上皮標記，可資鑒別。(5)血管源性腫瘤：增生血管呈分葉狀或相互吻合迷路樣排列，小血管腔內(nèi)壁襯覆CD31陽性內(nèi)皮細胞，無異型淋巴細胞假黏附樣聚集于血管腔。

3.5 治療與預后肺原發(fā)性IVLBCL臨床罕見，預后差。目前治療以CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松)方案為主，類似于DLBCL患者。隨著利妥昔單抗為基礎化療方案的采用，IVLBCL患者的預后明顯改善。有文獻報道利用利妥昔單抗和CHOP聯(lián)合化療可使IVLBCL患者的5年生存率達60%[11]。

PD-L1是一種靶向的免疫檢測點分子，其在腫瘤中的表達可預測免疫抑制治療的療效。有文獻報道PD-L1在DLBCL中的表達與預后不良有關[13]；IVLBCL治療效果較差，Gupta等[12]發(fā)現(xiàn)有4例(44.4%)IVLBCL中PD-L1陽性，但有2例皮膚活檢陽性且無全身癥狀，PD-L1表達與CD5表達無關。這些現(xiàn)象表明IVLBCL的臨床表現(xiàn)并不影響PD-L1的表達。PD-L1在腫瘤細胞均勻強表達，提示其可能是潛在的治療靶點，在IVLBCL患者中檢測PD-L1的表達可以確定哪些患者可能受益于靶向治療。

總之，由于肺原發(fā)性IVLBCL進展迅速，短期內(nèi)可出現(xiàn)呼吸衰竭，對臨床可疑患者如不明原因的發(fā)熱、呼吸困難、不典型的間質(zhì)性肺炎樣影像學改變及不明原因的哮喘等[6]，應盡快完善病理學檢查，提高診斷意識有助于減少漏診，有利于患者的治療。