施 鳳，顧 蕓

子宮內(nèi)膜漿液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是一種少見的、高侵襲性的子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma, ECA)。其發(fā)病率僅占全部ECA的10%，但病死率卻高達(dá)50%以上[1]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出，USC作為一種高危組織類型的腫瘤，其治療策略與低級(jí)別ECA不同[2]。USC組織形態(tài)復(fù)雜，常與其他高級(jí)別ECA形態(tài)交叉易誤診。本文探討8例USC的臨床病理學(xué)特征，以期提高該病的診斷水平，為臨床與病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016～2019年南京市婦幼保健院診斷的ECA子宮切除病例，參照WHO(2014)子宮體腫瘤分類，由2名高年資婦產(chǎn)病理醫(yī)師行切片復(fù)核，最終診斷8例USC。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE和免疫組化EnVision兩步法染色，并設(shè)立陰、陽性對(duì)照。一抗均購自北京中杉金橋公司。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)p53突變?yōu)榘藦?qiáng)陽性的腫瘤細(xì)胞數(shù)>80%或腫瘤細(xì)胞不著色；p16陽性為胞質(zhì)及胞核強(qiáng)陽性的腫瘤細(xì)胞數(shù)>90%；ER陽性為胞核陽性的腫瘤細(xì)胞數(shù)>50%；PTEN陰性為腫瘤細(xì)胞核不著色；DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)蛋白陰性為腫瘤細(xì)胞核不著色[3]。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征患者年齡60～86歲，中位年齡64歲。7例表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道流血，1例因B超提示子宮內(nèi)膜增厚入院。2位患者有乳腺癌病史，其中1位術(shù)后口服三苯氧胺5年。實(shí)驗(yàn)室檢查1例患者血清CA125升高(表1)。

2.2 眼觀腫塊均單發(fā)，腫瘤最大徑0.5～4.3 cm，平均2.5 cm。6例為廣基菜花樣或息肉樣隆起，宮體、右宮角及宮底各2例，切之質(zhì)脆易碎。2例為子宮內(nèi)膜不規(guī)則增厚，分別見于宮體及宮底，切面黃白色，質(zhì)硬。

2.3 鏡檢腫瘤組織形態(tài)多樣，表現(xiàn)為乳頭狀、腺樣、實(shí)性、裂隙狀及篩狀生長構(gòu)型。7例由上述兩種及以上結(jié)構(gòu)組成，1例僅有腺樣結(jié)構(gòu)。腺樣及乳頭狀結(jié)構(gòu)可見細(xì)胞簇狀生長或脫落游離(圖1、2)。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞顯著異型，核質(zhì)比高，7例可見明顯核仁(圖3)，4例有瘤巨細(xì)胞。所有病例核分裂活躍，5例可見病理性核分裂。瘤內(nèi)未見鱗狀及黏液分化，5例見子宮內(nèi)膜漿液性上皮內(nèi)癌，2例見砂粒體樣鈣化。瘤周示萎縮性子宮內(nèi)膜，雙側(cè)附件未見特殊。

圖1 腫瘤呈乳頭狀、不規(guī)則腺樣結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見脫落游離細(xì)胞簇 圖2 腫瘤呈腺管結(jié)構(gòu)，細(xì)胞排列擁擠，呈簇狀生長 圖3 腫瘤細(xì)胞核圓而非柱狀，異型明顯，核仁顯著 圖4 p53錯(cuò)義突變，腫瘤細(xì)胞核彌漫強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核p16彌漫強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖6 Ki-67增殖指數(shù)高，EnVision兩步法

2.4 免疫表型腫瘤細(xì)胞p53(圖4)均陽性(錯(cuò)義突變型)，p16(7/8)陽性(圖5)。ER(6/8)、PR(5/8)、WT-1(6/6)及Napsin A(4/4)陰性。MMR蛋白(6/6)、PTEN(4/4)及HNF1-β(5/5)陽性。Ki-67增殖指數(shù)高，均大于75%(圖6)。

2.5 隨訪患者均電話隨訪，隨訪時(shí)間7～43個(gè)月(表1)。7例患者存活，1例ⅣB期患者于術(shù)后16個(gè)月復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移，目前該患者帶瘤存活；其余6例無瘤存活。1例ⅢC期患者于術(shù)后22個(gè)月死于腫瘤局部復(fù)發(fā)及惡病質(zhì)。

表1 8例USC的臨床資料及隨訪

3 討論

USC是子宮內(nèi)膜原發(fā)高侵襲性腺癌，由Hendrickson等[4]于1982年首次描述為漿液性乳頭狀癌。隨后1988年國際婦科病理協(xié)會(huì)將其重新命名為USC，以強(qiáng)調(diào)細(xì)胞異型性為診斷必要條件。

USC好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，國內(nèi)發(fā)病中位年齡60歲(范圍39～84歲)[1]。本組患者中位年齡64歲(范圍60～86歲)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。USC發(fā)病年齡比ECA發(fā)病年齡高，較少見于50歲以下女性，因此年齡可作為一個(gè)鑒別要素。絕經(jīng)后陰道流血是USC最常見的臨床表現(xiàn)，但其作為婦科疾病常見表現(xiàn)，更多見于良性病變[5]。另外，USC的大體形態(tài)與其他ECA相似，對(duì)于診斷并無提示意義。

USC組織形態(tài)復(fù)雜，腫瘤常由兩種及兩種以上結(jié)構(gòu)組成，乳頭狀結(jié)構(gòu)為其經(jīng)典生長構(gòu)型。少數(shù)腫瘤僅有單一組織結(jié)構(gòu)，如本文1例僅見腺樣結(jié)構(gòu)，此時(shí)易誤診為子宮內(nèi)膜樣癌。腺管及乳頭狀結(jié)構(gòu)細(xì)胞呈簇狀生長或脫落游離、瘤細(xì)胞顯著異型以及核分裂活躍，這些特征往往可除外子宮內(nèi)膜樣癌。USC瘤周常為萎縮性子宮內(nèi)膜，這與子宮內(nèi)膜樣癌起源于內(nèi)膜增生的背景不同。文獻(xiàn)報(bào)道30%的USC可見砂粒體[3]，而子宮內(nèi)膜樣癌罕見。實(shí)際工作中，USC的診斷常需借助免疫組化，一線抗體應(yīng)至少包括p53、p16、ER、Ki-67，PR的使用價(jià)值尚無定論[3]。其經(jīng)典的表達(dá)模式：p53突變、p16陽性、ER陰性及Ki-67增殖指數(shù)>75%，而子宮內(nèi)膜樣癌p53常為野生型，p16非彌漫陽性，ER、PR陽性，PTEN、Pax-2和MMR蛋白可陰性。其他常見鑒別診斷：(1)透明細(xì)胞癌，典型的形態(tài)學(xué)特征包括管囊狀、實(shí)性片狀以及軸心膠原變的乳頭狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)透亮或嗜酸的多邊形細(xì)胞、靴釘樣細(xì)胞及扁平細(xì)胞。免疫組化常為野生型p53，p16陰性，HNF-1β、Napsin A陽性。而典型漿液性特征伴局灶透明細(xì)胞時(shí)仍歸為USC。本組5例HNF-1β陽性并不符合USC經(jīng)典免疫表型特征。病理學(xué)家則強(qiáng)調(diào)免疫組化應(yīng)結(jié)合HE形態(tài)特點(diǎn)綜合分析，當(dāng)兩者相互矛盾時(shí)，以形態(tài)學(xué)為準(zhǔn)。目前尚未發(fā)現(xiàn)100%敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物。(2)卵巢漿液性癌累及子宮，兩者形態(tài)上無法區(qū)分，若雙側(cè)卵巢累及，多呈結(jié)節(jié)狀生長，且WT-1陰性，提示子宮原發(fā)。(3)非腫瘤性病變，如子宮內(nèi)膜乳頭狀增生、子宮內(nèi)膜A-S反應(yīng)、刮宮或放療后修復(fù)性反應(yīng)等，可結(jié)合臨床病史、缺乏核分裂象及無p53突變等與之鑒別[6]。

USC侵襲性強(qiáng)，臨床進(jìn)展快，預(yù)后差。即使缺乏子宮肌層浸潤，多數(shù)患者也存在脈管侵犯及子宮外擴(kuò)散，結(jié)果常導(dǎo)致確診分期晚和腫瘤復(fù)發(fā)。多模式聯(lián)合治療被推薦用于該腫瘤的預(yù)后。文獻(xiàn)表明USC與遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征有關(guān)，乳腺癌患者隨后罹患USC的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，此類患者的生存率并不受乳腺癌病史或三苯氧胺暴露的影響[7]。本組2例有乳腺癌病史的患者(其中一位口服三苯氧胺5年)FIGO分期均為ⅠA期，目前預(yù)后良好。血清CA125水平升高與晚期和復(fù)發(fā)病例有關(guān)[8]。本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Ⅰ期患者CA125水平均在正常范圍內(nèi)，而1例Ⅲ期患者CA125升高，并于術(shù)后22個(gè)月復(fù)發(fā)死亡。

綜上所述，USC臨床具有高度侵襲性。患者常以絕經(jīng)后陰道流血就診，典型的形態(tài)學(xué)特征包括顯著的細(xì)胞學(xué)異型性、乳頭狀生長、脫落的細(xì)胞簇及大量核分裂象等。當(dāng)免疫組化標(biāo)記p53突變、p16彌漫表達(dá)時(shí)，診斷具有較好的一致性。少數(shù)疑難病例利用癌癥基因組圖譜計(jì)劃分子亞型進(jìn)一步準(zhǔn)確分型[9]，或許是未來的研究方向。