羅 秀，王曉蕾，李 俐，趙有財(cái)，趙建華，王勁松，黃文斌

胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌屬于惡性腫瘤，臨床罕見(jiàn)，占胰腺惡性腫瘤的1%～2%[1]；其起源及預(yù)后尚不明確，文獻(xiàn)報(bào)道該腫瘤分化差，具有高度侵襲性[2]。美國(guó)AFIP(2007)腫瘤分類(lèi)和WHO(2016)消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)報(bào)道該類(lèi)腫瘤患者平均生存期為12個(gè)月，但有文獻(xiàn)報(bào)道該腫瘤與普通導(dǎo)管腺癌不同，生存期更長(zhǎng)[3-5]。目前，關(guān)于胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌的比較，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本文收集胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌各3例，分析兩者的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特征、免疫表型等，著重探討兩者的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后差異。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2011年1月～2019年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)手術(shù)切除且經(jīng)病理診斷的胰腺未分化癌6例，其中胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌各3例。所有病例切片均經(jīng)兩位副主任醫(yī)師再次復(fù)閱，根據(jù)WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。對(duì)6例患者進(jìn)行電話隨訪，截止日期2019年12月30日。

1.2 方法所有病例均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，分別行HE和免疫組化染色?；仡櫺詮?fù)習(xí)患者的臨床影像學(xué)特征，觀察腫瘤的組織學(xué)特征。免疫組化染色采用EnVision法，一抗CK(AE1/AE3)、EMA、p53、CD68、vimentin、S-100、Myoglobin、CgA和Ki-67，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)3例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中男性2例，女性1例，發(fā)病年齡68～80歲，平均72.3歲。臨床表現(xiàn)為上腹部疼痛，病程3～15天。CT檢查示2例腫瘤位于胰體尾部，1例位于胰頭部，表現(xiàn)為混雜密度影或腫瘤內(nèi)稍低密度影。3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中男性2例，女性1例，發(fā)病年齡71～75歲，平均72.7歲。臨床表現(xiàn)為腰背部脹痛不適、上腹部不適或出現(xiàn)鞏膜和皮膚黃疸，病程15～30天。CT檢查示2例腫瘤位于胰頭部，1例位于胰腺尾部，均表現(xiàn)為實(shí)性腫塊。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 3例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌腫瘤直徑3.5～5.5 cm，平均4.3 cm。腫瘤與周?chē)认俳M織境界尚清，切面呈灰紅、灰白色，質(zhì)地中等，腫瘤呈囊實(shí)性，囊性區(qū)呈暗紅色，周?chē)认俳M織未見(jiàn)導(dǎo)管擴(kuò)張。3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌腫瘤直徑3.0～4.5 cm，平均3.9 cm。腫瘤與周?chē)认俳M織界限不清，切面呈灰白色，實(shí)性，質(zhì)地較硬，無(wú)出血、壞死。

2.2.2鏡檢 3例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌組織學(xué)形態(tài)基本相同，低倍鏡下見(jiàn)腫瘤呈膨脹推擠性生長(zhǎng)，與周?chē)认俳M織界限尚清(圖1)，腫瘤中央為出血囊性變。腫瘤主要為梭形和上皮樣細(xì)胞，呈實(shí)性片狀分布，其間可見(jiàn)較多多核巨細(xì)胞(圖2)。高倍鏡下見(jiàn)梭形和上皮樣細(xì)胞異型較明顯，可見(jiàn)多形性和核分裂象，胞質(zhì)較豐富，細(xì)胞核稍偏位，細(xì)胞形態(tài)較溫和；多核巨細(xì)胞類(lèi)似于破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，細(xì)胞核形態(tài)較溫和，多分布于出血和壞死周?chē)?圖3)。3例中1例有脈管侵犯，1例有神經(jīng)周?chē)址福鶡o(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。pTNM分期：ⅠB期2例，ⅡA期1例。3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌低倍鏡下均表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與周?chē)认俳M織分界不清(圖4)。腫瘤主要為梭形和上皮樣細(xì)胞組成，散在一些多核巨細(xì)胞(圖5)，腫瘤細(xì)胞明顯間變，呈肉瘤樣或間變性特征，細(xì)胞異型明顯，核分裂象多見(jiàn)，腫瘤內(nèi)未見(jiàn)異源性成分(圖6)。3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中1例有脈管侵犯，2例有神經(jīng)周?chē)址福?例均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。pTNM分期中，所有病例均為ⅡB期。

圖1 胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：腫瘤與正常胰腺組織分界清楚 圖2 胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：可見(jiàn)較多的多核巨細(xì)胞 圖3 胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：異型的梭形細(xì)胞內(nèi)有多核巨細(xì)胞，位于出血區(qū)域 圖4 胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：腫瘤組織侵及正常胰腺組織 圖5 胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：腫瘤細(xì)胞呈梭形或上皮樣，其間散在分布多核巨細(xì)胞 圖6 胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：腫瘤細(xì)胞呈梭形或上皮樣，異型明顯 圖7 胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：多核巨細(xì)胞CD68呈陽(yáng)性，EnVision法 圖8 胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：腫瘤細(xì)胞及散在分布的多核巨細(xì)胞CK(AE1/AE3)呈陽(yáng)性，EnVision法 圖9 胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌：腫瘤細(xì)胞p53為無(wú)義突變型, EnVision法

2.2.3免疫表型 3例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和形態(tài)溫和的上皮樣細(xì)胞CD68(圖7)呈陽(yáng)性，CK(AE1/AE3)呈陰性，但異型的梭形和上皮樣細(xì)胞CK(AE1/AE3)、EMA和vimentin均呈陽(yáng)性，CD68、S-100、Myoglobin和CgA均呈陰性。p53錯(cuò)義突變型2例，野生型1例，Ki-67增殖指數(shù)20%～60%，平均45%。3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中腫瘤細(xì)胞及多核巨細(xì)胞CK(AE1/AE3)(圖8)、EMA和vimentin均不同程度陽(yáng)性，CD68、S-100、Myoglobin和CgA均呈陰性，p53表達(dá)均為無(wú)義突變型(圖9)，Ki-67增殖指數(shù)為30%～60%，平均50%。

2.3 隨訪本組3例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中，1例為近期手術(shù)，2例獲得電話隨訪，患者分別于術(shù)后14和23個(gè)月死亡。3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌患者分別于術(shù)后6、10和14個(gè)月死亡。

3 討論

胰腺未分化癌是一種少見(jiàn)的胰腺外分泌惡性腫瘤，占胰腺惡性腫瘤的2%～7%，而胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌臨床更為罕見(jiàn)，占胰腺腫瘤的1%～2%[1]。WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中胰腺未分化癌包括間變性癌、肉瘤樣癌、癌肉瘤和胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌等4種組織學(xué)亞型，WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中胰腺未分化癌僅包括間變性癌、肉瘤樣癌和癌肉瘤，而將胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌與胰腺未分化癌一起單獨(dú)列為胰腺導(dǎo)管腺癌的特殊組織學(xué)類(lèi)型[6]。WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中的變化，提示胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌臨床病理學(xué)特征及預(yù)后與胰腺未分化癌不同。

胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌的病理學(xué)特征為多形性未分化癌細(xì)胞中分布數(shù)量和大小不等的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞。該腫瘤的生物學(xué)特征尚未完全闡明，關(guān)于其預(yù)后的數(shù)據(jù)非常有限，文獻(xiàn)報(bào)道[3-4,7]該腫瘤具有高度侵襲性，比普通胰腺導(dǎo)管腺癌預(yù)后差，平均生存期12個(gè)月。有些文獻(xiàn)根據(jù)組織學(xué)形態(tài)將其歸為間變型癌，導(dǎo)致納入病例的干擾，混淆了胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌的生存時(shí)間[4,8]。Muraki等[5]比較38例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌和725例胰腺導(dǎo)管腺癌的臨床病理學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中女性略多見(jiàn)，平均年齡57.9歲，平均直徑5.3 cm，神經(jīng)周?chē)址负土馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，且預(yù)后明顯優(yōu)于胰腺導(dǎo)管腺癌。Luchini等[9]報(bào)道22例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中有16例獲得隨訪，平均總生存期為20個(gè)月，且單純型胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌的預(yù)后明顯優(yōu)于伴有導(dǎo)管腺癌的胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌，進(jìn)一步提示胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌可能是一種獨(dú)特的未分化癌，具有較好的預(yù)后。

本組收集胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌各3例，男女比為2 ∶1，平均發(fā)病年齡分別為72.3和72.7歲；臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，但胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌病例有黃疸出現(xiàn)。影像學(xué)檢查胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌以胰體尾部為主，表現(xiàn)為混雜密度影或腫瘤內(nèi)稍低密度影。胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌則好發(fā)于胰頭部，表現(xiàn)為實(shí)性。Fukukura等[10]發(fā)現(xiàn)胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌在胰腺和門(mén)靜脈期CT表現(xiàn)為相對(duì)于鄰近胰腺的低密度區(qū)或邊緣光滑。胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌平均直徑4.3 cm，而胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌為3.9 cm，可能是由于前者容易發(fā)生出血導(dǎo)致腫瘤體積增大，或者腫瘤多位于胰體尾部引起的臨床癥狀晚而發(fā)現(xiàn)遲所致。胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌呈膨脹推擠性生長(zhǎng)，而胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌則呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。本組發(fā)現(xiàn)胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌僅有1例發(fā)生脈管侵犯和神經(jīng)周?chē)址?，但均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌則有1例發(fā)生脈管侵犯，2例發(fā)生神經(jīng)周?chē)址福辛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移；本組胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌為ⅠB期2例，ⅡA期1例；胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌均為ⅡB期。5例患者獲得隨訪，胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌患者的生存時(shí)間相對(duì)較短，兩者臨床表現(xiàn)無(wú)明顯差異，但在影像學(xué)檢查，腫瘤大小，部位，神經(jīng)和脈管侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理分期和預(yù)后存在差異，提示胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌生物學(xué)行為不同。

免疫表型：胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68陽(yáng)性，CK(AE1/AE3)陰性，提示為單核巨噬細(xì)胞來(lái)源；單核和梭形細(xì)胞CK(AE1/AE3)部分陽(yáng)性，CK(AE1/AE3)部分陰性，CD68陽(yáng)性，表明其間可能含有巨噬細(xì)胞。胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中單核上皮樣、梭形細(xì)胞和多核巨細(xì)胞CK(AE1/AE3)均陽(yáng)性，CD68陰性。p53是重要的腫瘤抑制基因，免疫組化染色可以反映該基因的突變狀態(tài)，研究證實(shí)p53基因突變與惡性腫瘤患者預(yù)后差有關(guān)[11]。Ki-67增殖指數(shù)反映腫瘤的臨床生物學(xué)行為和患者預(yù)后[12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，3例胰腺伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中有2例為野生型，1例為錯(cuò)義突變型；3例胰腺不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌則均為無(wú)義突變型，提示胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌的分子水平不同，尚需積累更多病例深入分析。Ki-67增殖指數(shù)在胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌中無(wú)明顯差異，可能與本組病例少有關(guān)。

總之，胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌在發(fā)病年齡和性別無(wú)明顯差異，前者臨床表現(xiàn)優(yōu)于后者，影像學(xué)檢查示腫瘤以胰體尾部為主，常有出血囊性變、體積大。臨床生物學(xué)行為示：前者較少發(fā)生淋巴血管侵犯和神經(jīng)周?chē)址?、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，pTNM分期多為Ⅰ期，且預(yù)后較好。胰腺伴與不伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞未分化癌的生物學(xué)行為不同，也進(jìn)一步支持WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)，將其作為胰腺導(dǎo)管腺癌的獨(dú)立亞型。