王雁梅，任京力，王瑞芳

（漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南 漯河 462002）

現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)步推動醫(yī)學(xué)科學(xué)從個體化醫(yī)療、循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)邁進(jìn)，醫(yī)學(xué)的發(fā)展離不開人才培養(yǎng)，理念的更新帶來教學(xué)方式的改良[1]。漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥理學(xué)教研室將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念引入PBL教學(xué)，以學(xué)生為本,尋找疾病的本質(zhì)，進(jìn)行綜合分析，達(dá)到精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療的目的。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變

循證醫(yī)學(xué)是20世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的一大進(jìn)步，是遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，使以個人經(jīng)驗(yàn)及直覺為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)治療，進(jìn)化為基于基礎(chǔ)及臨床研究數(shù)據(jù)，改變了臨床醫(yī)師的思維與實(shí)踐模式。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是國際醫(yī)學(xué)界近年來興起的一種醫(yī)學(xué)研究模式，是循證醫(yī)學(xué)的延伸，在基礎(chǔ)研究和臨床研究之間架起橋梁，促進(jìn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，同時根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)的要求提出前瞻性的應(yīng)用基礎(chǔ)研究方向[2]。

自2015年美國提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”以來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)迅速成為全球醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著基因組測序技術(shù)的進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新的醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式[3-4]。簡單說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是針對特定病人，在正確的時間進(jìn)行正確的診斷、治療或預(yù)防，即個體化治療。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念引入PBL教學(xué)

PBL教學(xué)是以問題為導(dǎo)向、以學(xué)生為中心的教育方法，堅(jiān)持以病案為先導(dǎo)、問題為基礎(chǔ)、學(xué)生為主體、教師為導(dǎo)向的啟發(fā)式教育。針對醫(yī)師工作崗位要求，學(xué)習(xí)內(nèi)容緊貼工作實(shí)際，進(jìn)行線上線下混合式學(xué)習(xí)，充分利用信息技術(shù)進(jìn)行線上學(xué)習(xí)，通過微課、慕課、專業(yè)資源庫獲取知識。指導(dǎo)教師引導(dǎo)學(xué)生建立臨床思維，將醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)和臨床學(xué)習(xí)融會貫通[5]；引導(dǎo)學(xué)生建立“看病先看人”的思路，分析病案如同剝繭抽絲，透過外在表現(xiàn)探索內(nèi)在機(jī)制[6-7]。

2.1 教學(xué)案例1：紙上對話（精神病病人的藥物治療）

病人劉某，女，23歲，因“精神分裂癥”入住精神科病房，入院時精神分裂癥狀典型，診斷明確，用氯氮平起始劑量25mg/日，逐漸增加至200mg/日，持續(xù)用藥2周，但病人癥狀仍明顯，無任何緩解。問題：如果你是一名臨床醫(yī)師，請分析該病人治療無效的可能原因，并提出下一步診治方案。

課前一周通過班級QQ群或微信群向?qū)W生發(fā)送病例，學(xué)生自主學(xué)習(xí)、查閱資料后進(jìn)行課堂小組討論。各小組在稿紙上寫出小組觀點(diǎn)，把記錄討論結(jié)果的稿紙貼在教室墻壁上，學(xué)生閱讀所有答案，并與自己小組的答案進(jìn)行比較。教師提醒學(xué)生關(guān)注那些小組間或小組內(nèi)看起來相互矛盾的答案，寫下對其他組結(jié)論的評價。30分鐘后，各組再次討論，并做簡要報告[8]。

經(jīng)過討論，學(xué)生提出以下幾點(diǎn)：（1）精神分裂癥診斷是否正確？（2）氯氮平選擇是否正確？（3）病人是否為超快代謝型，劑量是否足夠？（4）病人服藥依從性如何？（5）所用藥物質(zhì)量是否可靠？下一步方案：（1）采血進(jìn)行基因檢測；（2）采血測定血藥濃度；（3）檢查藥品質(zhì)量；（4）監(jiān)督病人服藥。

教師公布案例中病人檢查結(jié)果：（1）無基因突變；（2）血藥濃度為0，說明病人未服藥物。醫(yī)師治療方案調(diào)整：氯氮平肌注，25mg/次，2 次 /日，療效顯著，改口服，200mg/日，2 次 /日，維持治療。

學(xué)生體會：（1）以藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)確定個體化給藥方案；（2）依據(jù)治療藥物濃度監(jiān)測（TDM）確定病人是否按醫(yī)囑服藥，提高用藥依從性；（3）治療藥物監(jiān)測可用于藥物治療的指導(dǎo)與評價。傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是一些病人得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期效果，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)TDM確定或調(diào)整藥物劑量。

2.2 教學(xué)案例2：滾雪球（抗凝藥物的選擇）

病人男，63歲，主因“間斷胸悶6年余，加重1月”入院，診斷：冠心?。ú环€(wěn)定性心絞痛，心功能Ⅱ級）；高血壓2級（極高危）。治療經(jīng)過：行PCI手術(shù)，給予抗血小板、降血脂、擴(kuò)冠、降血壓、營養(yǎng)心肌等治療。問題：該病人抗凝治療的藥物可以選擇氯吡格雷嗎？為什么？

課前一周將病例發(fā)給學(xué)生，活動開始時學(xué)生獨(dú)立思考5分鐘后和另外一名學(xué)生進(jìn)行交流。5分鐘后，兩人加入另一對伙伴形成四人小組，繼續(xù)討論10分鐘，然后與另一個四人小組合并成一個八人小組，討論20分鐘，之后兩個八人小組每20分鐘合并討論一次，最后全班討論20分鐘。滾雪球的方式使討論實(shí)現(xiàn)內(nèi)涵發(fā)展和逐步深化，不同形式下見面也帶給學(xué)生一些震動[8]。

經(jīng)過討論，學(xué)生的主要觀點(diǎn)如下：根據(jù)CYP2C19基因、PON1基因測定結(jié)果選擇藥物。氯吡格雷為前藥，主要依賴CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。氯吡格雷藥物代謝酶CYP2C19基因型有超快代謝型（UM）、快代謝型（EM）、中間代謝型（IM）及慢代謝型（PM）。常規(guī)劑量的氯吡格雷在慢代謝型病人中產(chǎn)生的活性代謝物減少，抑制血小板聚集作用下降，使血栓風(fēng)險增加；超快代謝型病人產(chǎn)生的活性代謝物增加，抑制血小板作用增強(qiáng)，出血風(fēng)險增加。PON1基因在氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是氯吡格雷療效的重要預(yù)測因子。PON1基因的多態(tài)性可影響PON1活性表達(dá)，與野生型相比，突變型氯吡格雷抵抗風(fēng)險增加，發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險也明顯增加。

教師公布案例中病人的檢查結(jié)果：CYP2C19基因?yàn)槁x型，氯吡格雷活性代謝物大幅度減少。PON1基因?yàn)橥蛔冸s合型，酶活性降低，活性代謝產(chǎn)物中等程度減少，氯吡格雷抵抗風(fēng)險高。

學(xué)生總結(jié)個體化用藥體會：（1）該病人已不適合應(yīng)用氯吡格雷，如應(yīng)用氯吡格雷，極易發(fā)生氯吡格雷抵抗，即使劑量加倍也難以取得良好療效，建議換藥（如改用替格瑞洛等）；（2）治療期間應(yīng)密切關(guān)注病人有無皮膚黏膜及消化道等部位出血，若出現(xiàn)則應(yīng)調(diào)整給藥方案；（3）將傳統(tǒng)用藥模式，即“一藥蓋全、千人一量”，轉(zhuǎn)變?yōu)樾滦陀盟幠Ｊ?，即“量體裁衣、因人施藥”，針對病人基因型選擇合適藥物、確定劑量。

3 結(jié)語

理念的更新帶來教學(xué)方式的改良，結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念，對傳統(tǒng)PBL教學(xué)模式進(jìn)行改進(jìn)，有助于學(xué)生建立臨床思維，為后續(xù)專業(yè)課程的學(xué)習(xí)奠定基礎(chǔ)，同時也更加了解未來臨床工作方式方法。