楊慧芳，魏碧玉，馬麗娟 綜述 高明龍 審校

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種多因素引起的發(fā)病率極高且逐漸增長的慢性代謝性疾病。據(jù)文獻[1]報道，2014年全球DM發(fā)病人數(shù)達4.22億，到2035年估計有5.92億。DM患者常伴有腦血管病、腎病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病足及糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)等100多種并發(fā)癥[2]。其中，DPN是最常見的并發(fā)癥，研究表明在DM診斷后10年內(nèi)，50%的患者有明顯的周圍神經(jīng)病變[3]，但是30%～40%的患者僅有小纖維病變伴自主神經(jīng)功能損害，不被神經(jīng)功能檢查所發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)漏診。還有25%的DM前期患者便出現(xiàn)對稱性遠端肢體麻木和感覺減退，未能及時就醫(yī)。隨著病程延長，在高血糖長期刺激下，這些患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀，表現(xiàn)為腳部麻木、觸電等感覺異常，并逐漸向上肢發(fā)展，呈現(xiàn)出“套-襪”樣分布，嚴重者引起足部潰瘍甚至截肢，還表現(xiàn)為刺痛，灼痛等痛覺過敏及走路不穩(wěn)等運動障礙。血糖控制不良、脂質(zhì)代謝紊亂、病程、吸煙及肥胖等與DPN發(fā)生有著密切的關(guān)系，筆者通過闡述上述因素在DPN中的作用機制，為臨床早期防治并干預(yù)從而延緩DPN病程，降低DPN發(fā)病率提供理論基礎(chǔ)。

1 血糖控制不良

1.1 血糖、糖化血紅蛋白與DPN的關(guān)系 空腹血糖正常值是3.9～6.1 mmol/L，當空腹血糖≥7 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L即可診斷為DM，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)數(shù)值可反映DM患者近2～3個月的血糖波動水平。DM患者血糖控制不良可促進DPN發(fā)生，Ghaemi等[4]研究表明，血糖及HbA1c是DPN發(fā)生的危險因素，DPN患者與非DPN患者的HbA1c相比存在差異且有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究指出，當血糖>7 mmol/L或HbA1c≥7.0%時，會增加葡萄糖代謝并通過交替途徑產(chǎn)生各種神經(jīng)損害物質(zhì)而導(dǎo)致DPN的發(fā)生[5]。這提示我們可以通過早期控制血糖預(yù)防DPN的發(fā)生。

1.2 高血糖促進DPN的發(fā)生 很多DM患者不能嚴格控制血糖，一旦病情稍微緩解就自行減量或者停藥，造成血糖升高而導(dǎo)致DPN發(fā)生。高血糖通過生成晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)、多元醇途徑及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等多種代謝途徑導(dǎo)致DPN的發(fā)生，以下分別闡述。

1.2.1 高血糖增加AGEs生成 高血糖可通過增加AGEs的形成而促進DPN的發(fā)生，AGEs由過量葡萄糖與蛋白質(zhì)等體內(nèi)大分子在沒有酶的催化作用下結(jié)合而成，在DPN的發(fā)病機制中起重要作用。高血糖可通過相關(guān)蛋白糖基化誘發(fā)自氧化反應(yīng)生成AGEs可促進自由基損傷組織，也可誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygenspecies, ROS)增強氧化應(yīng)激誘發(fā)細胞功能障礙，間接引起神經(jīng)纖維受損而引發(fā)疼痛[6]，有臨床證據(jù)已表明，DPN中ROS的生成有所增加并起到關(guān)鍵的作用[7]。

1.2.2 高血糖可激活多元醇途徑 多元醇途徑是指葡萄糖在醛糖還原酶(aldosereductase,AR)催化作用下生成山梨醇，山梨醇又經(jīng)山梨醇脫氫酶催化生成果糖的過程。山梨醇增加會引起供氫體NADPH受損、氧化還原反應(yīng)失衡，進而干擾基因表達引起神經(jīng)細胞受損。高血糖可以通過激活此途徑引起大量的自由基和代謝產(chǎn)物堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞變性壞死最終發(fā)生DPN。使用AR抑制藥可以減輕DPN患者的癥狀，Prnova等[8]發(fā)現(xiàn)，新型AR抑制劑可有效逆轉(zhuǎn)大鼠體內(nèi)山梨醇積累，同時緩解大鼠周圍神經(jīng)病變的癥狀，這提示可通過藥物作用于關(guān)鍵酶阻斷相關(guān)途徑從而預(yù)防DPN的發(fā)生。

1.2.3 高血糖可激活MAPK MAPK是一組由不同刺激激活將細胞外信號傳遞到細胞核內(nèi)的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。高血糖氧化應(yīng)激可激活MAPK并通過干擾相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)最終引起DPN。Lin等[9]通過研究DM和DPN患者中的差異表達基因及其相關(guān)信號通路發(fā)現(xiàn)，DPN的發(fā)生可能與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-MAPK信號通路下調(diào)密切相關(guān)，從而為DPN治療提供了新的靶點。

1.3 強化控制血糖可降低DPN發(fā)生率 強化血糖控制是指采用胰島素及降糖藥物使血糖降到正常水平的治療方法。Callaghan等[10]關(guān)于1型DM患者(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型DM患者(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的隨機研究分析結(jié)果顯示，不論T1DM還是T2DM患者，強化血糖控制不僅可改善神經(jīng)傳導(dǎo)和振動閾值還能降低DPN的發(fā)生風(fēng)險。英國前瞻性糖尿病研究(united kingdom prospective diabetes study,UKPDS)對新診斷的T2DM患者分別給予強化血糖控制(磺脲類、胰島素或超重患者二甲雙胍)和常規(guī)血糖控制(限制飲食)，試驗發(fā)現(xiàn)，血糖的差異在第1年后消失。但是在之后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，強化血糖控制患者平均HbA1c和空腹血糖較常規(guī)治療降低，而且強化血糖控制可顯著降低微血管并發(fā)癥包括DPN的發(fā)生率[11]。因強化血糖控制有代謝記憶效應(yīng)，所以即使HbA1c的差異在早期就消失，益處仍可持續(xù)10年，且不會因為后期血糖的變化而消失。然而文獻[12]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的年輕T1DM患者在使用胰島素強化控制血糖4～8周也有少數(shù)人可能出現(xiàn)急性神經(jīng)性疼痛，被稱為“胰島素性神經(jīng)炎”，但是這種急性神經(jīng)性疼痛在短時間內(nèi)就可以恢復(fù)。由于具體發(fā)病機制仍不明確，因此還需要更多更深入的研究。

2 脂質(zhì)代謝紊亂

文獻[13]顯示，經(jīng)過調(diào)整后血糖即使正常也不能恢復(fù)已經(jīng)由長期高血糖刺激而造成的神經(jīng)損害而且表明DPN可以獨立于血糖水平發(fā)生，這說明脂質(zhì)代謝紊亂也是促進DPN的重要危險因素。脂質(zhì)代謝是脂肪通過一系列復(fù)雜的反應(yīng)最終生成人體所需物質(zhì)從而維持人體正常生命活動的重要生化反應(yīng)。Tracey等[14]發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝不僅會增加氧化應(yīng)激，而且脂質(zhì)過氧化可以通過影響膜流動性、脂質(zhì)筏的構(gòu)成及產(chǎn)生副產(chǎn)物而干擾神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而促進DPN發(fā)生。Yao等[15]首次在DM大鼠中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物丙烯醛生成增加會導(dǎo)致細胞變性壞死，使用丙烯醛清除劑水楊酸可降低丙烯醛水平而抑制小膠質(zhì)細胞的激活及促炎性因子的釋放從而降低DPN的發(fā)生率。預(yù)防DM大鼠周圍神經(jīng)病變可以通過降低大鼠的脂質(zhì)過氧化使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的生成增多、從而抑制氧化應(yīng)激、對神經(jīng)元起到保護作用來實現(xiàn)[16]。

脂質(zhì)分布異常也會增加DPN發(fā)生的風(fēng)險。脂質(zhì)分布異常一般以三酰甘油(triglyceride, TG)水平和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低為特征[17]。研究表明，LDL升高和HDL降低是T2DM患者發(fā)生DPN的危險因素[18]。Yang等[19]在一項對大量T2DM患者長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，當TG≥150 mg/dl，HDL-C<40 mg/dl(男性)，HDL-C<50 mg/dl(女性)，LDL-C≥100 mg/dl時，DPN的發(fā)生率會顯著增高。所以，脂質(zhì)代謝紊亂的DM患者有著更高的DPN發(fā)生風(fēng)險，但相關(guān)的機制仍然需要進一步探討。

3 病程延長

隨著病程的延長DPN發(fā)生率顯著增高，病程延長是DM患者發(fā)展為DPN的又一個重要的危險因素[20]。DM持續(xù)時間<5年時，DPN發(fā)生率為14%，DM持續(xù)時間>30年時，DPN發(fā)生率上升到44%。研究表明不論是T1DM還是T2DM患者，DPN的發(fā)生風(fēng)險均隨DM病程延長而增加。在一項DPN流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，T1DM患者在基線DPN發(fā)生率為6%，在13年后增加到30%。在一項對1421例T2DM患者的資料進行分析也得出，病程是年齡超過40歲的T2DM患者的危險因素，而且DM患者發(fā)生微血管并發(fā)癥包括DPN的風(fēng)險隨病程延長而增加[21]。所以，病程越長，DM患者發(fā)展為DPN的風(fēng)險越高。

4 吸 煙

吸煙也是促進DPN發(fā)生的重要危險因素，且發(fā)生風(fēng)險隨著吸煙時間和成癮水平的增加而提高[22]。尼古丁可嚴重損害人體全身器官系統(tǒng)，此外也可增加DM患者進展為DPN的風(fēng)險。Xia等[23]發(fā)現(xiàn)，吸煙可通過香煙成分誘導(dǎo)形成AGE而誘發(fā)細胞氧化應(yīng)激及增加ROS的形成而促進炎癥及細胞凋亡，尼古丁誘導(dǎo)胰島素抵抗而導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能障礙從而加劇DPN惡化及吸煙抑制細胞抗氧化劑反應(yīng)元件而減弱細胞的抗氧化作用等途徑加劇DPN發(fā)生。還有研究表明也證實吸煙通過促進炎性因子釋放和引起內(nèi)皮功能受損而最終增加神經(jīng)病變發(fā)生的風(fēng)險[24]，而戒煙可顯著降低患者死亡率，改善預(yù)后。

5 肥 胖

人的健康狀況常用身高體重指數(shù)(body mass index, BMI)進行評估。BMI在18.5～22.9 kg/m2屬于理想數(shù)值，BMI>23 kg/m2屬于超重。肥胖是一由遺傳和環(huán)境等復(fù)雜因素導(dǎo)致的一種全球慢性代謝性流行病。有研究顯示，BMI高的DM患者發(fā)生DPN的風(fēng)險較正常體重的人高[25]。BMI≥30 kg/m2是DPN顯著的危險因素，且肥胖的T2DM患者發(fā)生微血管并發(fā)癥風(fēng)險較健康人群高兩倍。這提示可通過體育鍛煉等適當減輕DM患者體重從而降低DPN發(fā)生率。

6 其他危險因素

除上述重要危險因素外，還有一些因素在DM患者最終發(fā)展為DPN過程中也起到了一定的作用?；蛞赘行砸彩荄PN發(fā)生的危險因素，研究表明，有幾個易感基因位點的異質(zhì)組明顯有助于DPN的發(fā)展，KCNJ11基因多態(tài)性(E23K,G>A)的rs5219、TCV7L2的SNVs TCF7L2的rs7903146與周圍神經(jīng)功能有關(guān)，一些患有前驅(qū)DM的患者會出現(xiàn)神經(jīng)病變并發(fā)癥，而其他患者即使長期患有DM也幾乎沒有神經(jīng)病變的證據(jù)，這些患者中基因易感性有起了很大作用[26]。DPN與性別有關(guān)，長期T1DM患者中女性比男性發(fā)生DPN更為常見[27]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，高齡也是DPN的危險因素，據(jù)報道平均年齡每增加10歲，DPN發(fā)生風(fēng)險就會增加1倍[28]。Mohan等[29]通過觀察印度325例90歲以上的T2DM患者及278例50～60歲的T2DM的臨床資料發(fā)現(xiàn)，90歲以上的T2DM患者DPN的發(fā)生率更高。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，人們生活習(xí)慣改變，受教育和就業(yè)情況越好的人群體育鍛煉越少，久坐時間延長，這類人群中DPN的發(fā)生率增高，可能通過BMI增加促進DPN發(fā)生[20]。

綜上所述，DPN是DM最常見的并發(fā)癥，50%的DM患者終身受影響?；颊咴缙谕从X過敏導(dǎo)致患者失眠、焦慮、抑郁，晚期感覺缺失導(dǎo)致足部潰瘍、截肢等后果，嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前，三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺及抗驚厥藥也只能暫時緩解疼痛。筆者通過闡述DNP危險因素及其在DNP發(fā)生發(fā)展中的作用機制，為臨床及早識別及干預(yù)、預(yù)防DPN提供理論基礎(chǔ)，且為發(fā)現(xiàn)更新的DPN藥物靶點提供新方向。