曠湘楠，王亞芬，尹玉潔，3，4，王康，李雅文，吳晨，賈振華，3，4

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎性反應(yīng)性疾病，患者除肺臟本身損傷外，局部炎性遞質(zhì)進入血液循環(huán)還可引發(fā)明顯的全身效應(yīng)［1］，而全身效應(yīng)可進一步加重COPD 或誘發(fā)多種并發(fā)癥，其中以心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）尤為突出［2］。近年來，COPD合并CVD 逐漸被視為“心肺連續(xù)體”［3］，其除具有COPD和CVD 共同的危險因素、臨床表現(xiàn)有明顯重疊外，還存在復雜的心肺交互作用。本文主要從流行病學、病理生理學及治療策略等方面系統(tǒng)地梳理了COPD 與CVD 的關(guān)系，以期為臨床科學、有效地診治此類患者提供參考。

1 流行病學

1.1 患病率 目前，COPD 是全球第五大致殘原因［4］，據(jù)統(tǒng)計，2010 年全球COPD 患者數(shù)量約為3.84 億、患病率約為11.7%［5］，其中英國成年人COPD 患病率約為3%，而在一些中低收入國家COPD 患病率則超過10%［6］。共病近年來被認為是一個世界性問題，其定義為兩種或兩種以上慢性病共存，由于COPD和某些CVD 具有共同危險因素且發(fā)病率大致相當，因此二者常同時存在，CVD 是COPD 患者重要的共病之一。據(jù)統(tǒng)計，65 歲以上老年人共病發(fā)生率超過70%，且共病中至少有一種是CVD［7-8］。CHEN 等［9］研究表明，COPD 患者CVD 尤其是缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）、心律失常、心力衰竭及動脈循環(huán)疾病發(fā)生率與無COPD 患者相比增加兩倍。IHD、心力衰竭及心律失常均是COPD 患者常見CVD 類型，來自不同人群的COPD 患者IHD 患病率估計值從不足20%至超過60%、變化范圍較大，心力衰竭患病率估計值為10%～30%，心律失常患病率估計值為10%～15%［9-11］。

需要指出的是，部分觀察性研究建立了相反的聯(lián)系，即COPD 在CVD 患者中很常見。有研究表明，心力衰竭患者COPD 患病率為13%～39%，心房顫動患者COPD 患病率估計值為10%～15%（部分研究顯示心房顫動患者COPD 患病率超過20%）［10］，IHD 患者COPD 患病率約為30%［12］。FRANSSEN 等［13］對來自歐洲9 個國家15 個心血管門診患者進行研究發(fā)現(xiàn)，約30.5%的患者存在氣流受限，其中11.3%為輕度、15.8%為中度、3.4%為重度或極重度。

1.2 發(fā)病風險 研究表明，COPD 與心肌梗死和卒中以外的CVD 不良結(jié)局發(fā)生風險升高有關(guān)，其中與COPD 相關(guān)的心力衰竭、心絞痛、心律失常及動脈循環(huán)疾病發(fā)生風險升高幅度甚至大于心肌梗死和卒中，且COPD 及其嚴重程度與心房顫動發(fā)生風險升高有關(guān)［12］，但也有研究顯示COPD 患者P 波離散度相對于無COPD 患者更高［14］。

1.3 COPD 與CVD 合并存在 COPD 與CVD 合并存在會產(chǎn)生一系列不良后果，如患者生活質(zhì)量下降、住院次數(shù)增多、全因死亡及CVD 死亡風險升高等。CVD 是導致COPD 患者住院的主要原因，并在很大程度上加重了COPD 患者經(jīng)濟負擔：美國肺健康研究結(jié)果顯示，入院治療的輕、中度COPD 患者中有CVD 者所占比例高達50%［15］；一項針對加拿大700多萬人的行政衛(wèi)生數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，其中占比為13%的COPD 患者約占所有門診護理、急診、精神疾病、肌肉骨骼及糖尿病相關(guān)疾病住院患者總量的五分之一，COPD 的合并癥造成的醫(yī)療負擔及患者在并發(fā)癥上的醫(yī)療支出甚至比治療COPD本身還要多［16］。

2 病理生理學

2.1 共同危險因素

2.1.1 吸煙和炎性反應(yīng) 吸煙會導致易感人群出現(xiàn)多種炎性反應(yīng)甚至直接導致慢性全身性炎性反應(yīng)，而慢性全身性炎性反應(yīng)與動脈粥樣硬化斑塊形成、進展及破裂有關(guān)［17］，可進一步誘發(fā)冠心病、心力衰竭等。有學者認為，COPD 是吸入香煙煙霧和其他有害顆粒后炎性反應(yīng)加劇的結(jié)果［18］，可導致正常肺防御功能和修復機制破壞、小氣道狹窄及重構(gòu)、肺實質(zhì)損傷并引發(fā)肺氣腫等。

CVD 和COPD 患者均具有以氧化應(yīng)激和加速衰老為特征的促炎性狀態(tài)，而與COPD 相關(guān)的全身性炎性反應(yīng)則被認為是COPD 與CVD 發(fā)生風險升高的可能的關(guān)聯(lián)機制［19］，根據(jù)這一假說，與COPD 相關(guān)的慢性炎癥會促進動脈粥樣硬化斑塊形成、進展，加之呼吸道感染或慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD）等急性炎性刺激則可導致斑塊破裂并引發(fā)急性心血管事件。多項研究表明，與未合并CVD 的COPD患者相比，COPD 穩(wěn)定期合并CVD 患者包括纖維蛋白原在內(nèi)的多種全身性炎性反應(yīng)標志物水平升高［20］，而血液循環(huán)中炎性反應(yīng)標志物C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高則與COPD 患者死亡風險升高有關(guān)［21］。需要注意的是，炎性反應(yīng)標志物水平在心腦血管事件（包括急性冠脈綜合征和卒中）患者中似乎最高，且會在病情惡化期間及之后立即升高［22］。此外，還有研究表明COPD 與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）增加有關(guān)，而COPD 患者CIMT 增加又與CVD 病死率升高有關(guān)［23］。

2.1.2 衰老 與衰老相關(guān)的過程如端?？s短、內(nèi)皮細胞衰老及細胞增殖減少主要存在于65 歲以上人群，而與年齡相關(guān)的端?？s短［24］、內(nèi)皮細胞衰老［25］、細胞增殖減少［26］在COPD 患者中均有報道。此外，與衰老相關(guān)的機制也參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)白細胞端粒縮短與動脈粥樣硬化發(fā)生風險升高有關(guān)［27］，并有可能成為未來預測冠狀動脈疾病的指標。有研究表明，肺加速衰老可能與某些抗衰老分子如sirtuin 1 和FOXO 蛋白功能缺陷有關(guān)，其機制可能與肺內(nèi)氧化應(yīng)激增加有關(guān)，并涉及PI3K 通路；此外，sirtuin 1 還在內(nèi)皮細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，并可能具有保護血管和延緩動脈粥樣硬化的作用［28］，因此sirtuin 1 等抗衰老分子及其涉及的信號通路有可能為預防COPD 及與之相關(guān)的CVD 的進展提供治療靶點。

2.1.3 空氣污染 暴露于空氣污染特別是PM2.5等顆粒物和臭氧會對肺臟和心臟產(chǎn)生有害影響并很可能加劇原有心肺疾病。SUWA 等［29］通過在4 周內(nèi)對高脂血癥家兔咽內(nèi)灌注8 個平均空氣動力直徑＜1 μm 的顆粒灌注物發(fā)現(xiàn)，其動脈粥樣硬化斑塊較暴露于0.9%氯化鈉溶液的家兔更大、更易出現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊且多數(shù)動脈粥樣硬化斑塊具有更薄的帽層、更大的脂核和更多的細胞外基質(zhì)，提示顆粒物暴露可通過促進細胞更新和炎性滲透而使斑塊更加“活躍”，因此推測暴露于顆粒物環(huán)境也會引起肺部和全身炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)反過來又與動脈粥樣硬化負擔增加有關(guān)。

2.2 共同機制

2.2.1 缺氧 COPD 患者會出現(xiàn)持續(xù)性或間歇性缺氧，而缺氧會導致血管內(nèi)膜巨噬細胞中泡沫細胞生成量及脂質(zhì)含量增多、缺氧誘導因子1α（HIF-1α）過表達，進而促進動脈粥樣硬化斑塊形成及進展，引發(fā)CVD 等；此外，慢性缺氧還可引起肺血管重構(gòu)（內(nèi)膜和中層增厚）［30］和肺動脈內(nèi)皮功能障礙［31］，如受到局部炎性細胞影響則會進一步加重。CHEN 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，運動過程中缺氧及氣體滯留可導致肺動脈受壓并引起肺動脈高壓。現(xiàn)有證據(jù)表明，缺氧可以從多個方面影響動脈粥樣硬化進程，包括炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞表面黏附分子表達上調(diào)及血流動力學改變等，其中炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激可促進細胞表面黏附分子表達上調(diào)并附著于內(nèi)皮細胞表面，進而導致血栓形成等；有動物實驗發(fā)現(xiàn)，慢性間歇性低氧條件下大鼠心肌組織脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxidation，LPO）含量升高而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量降低，提示缺氧可導致心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)加?。?3］。

2.2.2 全身性炎性反應(yīng) 慢性持續(xù)性缺氧是COPD 的主要病理特征，而缺氧可激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子并導致其調(diào)控、介導的多種下游轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平升高［34］，進而引發(fā)局部乃至全身性炎性反應(yīng)。目前，臨床多認為動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程是一種由多種炎性遞質(zhì)參與并導致血管炎性損傷的慢性炎性反應(yīng)［27］。基于全身細胞、體液、炎癥相互影響的機制，以COPD 為主的肺部疾病和以冠心病、心力衰竭為主的CVD 常同時存在，因此這種同時影響心臟和肺臟的共病也被稱為“心肺連續(xù)體”。常見危險因素如吸煙、環(huán)境污染等均可誘發(fā)全身性炎性反應(yīng)并導致動脈粥樣硬化、COPD 進展，而炎性反應(yīng)作為COPD 和CVD 的共同危險因素，在二者發(fā)病過程中均具有關(guān)鍵作用，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與慢性心力衰竭加重相關(guān)并會導致心臟功能紊亂［35］，在肺和心血管系統(tǒng)慢性炎性反應(yīng)過程中具有重要作用［36］；CRP 可直接增加TNF-α、白介素6（interleukin-6，IL-6）等促炎性細胞因子的表達［37］并直接對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生不良影響、加劇動脈粥樣硬化等［38］。因此，CVD 與COPD 明顯相關(guān)的原因更可能是慢性全身性炎性反應(yīng)，而更好地認識COPD 合并CVD 患者復雜的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可能有助于提高此類患者的診斷和治療水平。

2.2.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是COPD 患者機體、組織、細胞等典型病理改變之一，指機體、組織或細胞在危險因素刺激下自身氧化產(chǎn)生氧自由基并促使體內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）蓄積而引起氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡、產(chǎn)生氧化損傷的過程。研究表明，ROS 可引起血管損傷并在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，而缺氧可導致ROS 表達增多及機體抗氧化能力降低，體內(nèi)ROS 大量蓄積則會造成血管內(nèi)皮功能障礙。目前，關(guān)于動脈粥樣硬化的發(fā)生機制存在多種學說，其中氧化應(yīng)激學說是重要組成部分：ROS 在體內(nèi)大量蓄積并導致相應(yīng)組織損傷的病理過程除會對細胞內(nèi)大分子造成損傷外，還可激活應(yīng)激敏感性信號通路、調(diào)節(jié)基因表達并最終造成細胞損傷。研究表明，氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂所致急性冠脈綜合征密切相關(guān)，其主要機制為：氧化應(yīng)激首先造成內(nèi)皮細胞損傷并由此啟動動脈粥樣硬化，而ROS 的增加會誘導敏感轉(zhuǎn)錄因子及其下游基因表達上調(diào)〔其中受影響最大的是核因子κB（nuclear factor，NF-κB）和HIF-1α〕，繼而加劇炎性反應(yīng)，但反過來炎性反應(yīng)也可加劇氧化應(yīng)激［39］。

通過回顧COPD 相關(guān)動脈粥樣硬化的臨床試驗及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激是COPD 患者機體、組織、細胞等最典型的兩個病理改變并常伴隨出現(xiàn)，氧化應(yīng)激可能在COPD 相關(guān)CVD 的發(fā)生發(fā)展過程中占據(jù)主導作用；此外，還有多項研究同時觀察了慢性缺氧的致炎及致氧化應(yīng)激效應(yīng)，因此COPD 合并CVD 患者炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激成為相關(guān)機制研究的熱點。

2.2.4 內(nèi)皮細胞功能障礙 研究表明，血管內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細胞功能障礙在動脈粥樣硬化的亞臨床階段就已存在，其與COPD 及COPD 相關(guān)CVD 的發(fā)生密切相關(guān)［40］。COPD 引發(fā)的缺氧、炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激等均可引起血管內(nèi)皮損傷，而血管內(nèi)皮損傷是連接COPD 與動脈粥樣硬化多種發(fā)病機制的“橋梁”或“紐帶”，因此在治療COPD 相關(guān)動脈粥樣硬化性疾病時，保護血管內(nèi)皮是重要的臨床治療靶點，而減輕血管內(nèi)皮損傷是減少心血管事件發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。一氧化氮生物活性降低是內(nèi)皮細胞功能障礙的標志之一，研究表明，一氧化氮生物活性降低可導致血管舒張功能障礙、血管穩(wěn)態(tài)遭破壞及內(nèi)皮細胞抗炎、抗氧化、抗血栓形成能力降低，并最終導致內(nèi)皮細胞功能障礙［41-42］。

2.2.5 細胞凋亡 內(nèi)皮細胞位于血管壁最內(nèi)層，其在維持血管完整和功能方面具有關(guān)鍵作用，內(nèi)皮細胞損傷及凋亡是導致血栓形成、動脈粥樣硬化及多種CVD 的最常見原因［43］。TROSTDORF 等［44］研究發(fā)現(xiàn)，肺氣腫形成前血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞凋亡數(shù)量明顯增加，而肺組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管內(nèi)皮生長因子受體2 表達下調(diào)，提示內(nèi)皮細胞過度凋亡在內(nèi)皮細胞功能障礙過程中發(fā)揮著重要作用。動物實驗表明，COPD 小鼠腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏與dAdo、dATP 水平升高及肺細胞凋亡增加有關(guān)［45］。大腸桿菌脫氧胸苷激酶（deoxycitidine kinase，DCK）是主要的dAdo 磷酸化酶之一，其在小鼠和人類氣道上皮細胞中表達上調(diào)并與空氣空間增大有關(guān)。缺氧是一種新的DCK 調(diào)控因子，而抑制DCK可減少dAdo 介導的肺細胞凋亡，激活dAdo-DCK-dATP 信號通路則可直接導致肺活量增大的小鼠肺細胞凋亡增多，因此抑制DCK 有可能成為新的COPD 治療靶點；也有研究認為，細胞凋亡是上述COPD 所致多種病理改變造成的結(jié)果，但其也可加劇炎性反應(yīng)、胰島素抵抗等促動脈粥樣硬化效應(yīng)，是介導COPD 與動脈粥樣硬化及CVD 的重要“紐帶”［45］。

2.2.6 動脈壁彈性蛋白降解 VANFLETEREN等［46］研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、吸煙狀況相匹配的對照者相比，COPD 患者動脈粥樣硬化更明顯，而由于彈性蛋白降解可導致動脈僵硬度增加，在肺（如肺氣腫）和血管系統(tǒng)（如系統(tǒng)性彈性蛋白降解）中發(fā)揮著重要作用，因此有學者認為COPD 的發(fā)生和發(fā)展與動脈壁彈性蛋白降解有關(guān)。目前動脈壁彈性蛋白降解的確切原因尚不清楚，由于部分細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶尤其是細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶2 和9 在COPD 和動脈粥樣硬化發(fā)病機制中均有涉及，因此細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶表達上調(diào)可能有助于解釋COPD 患者CVD 發(fā)生風險升高的原因。需要指出的是，動脈僵硬度可通過測量主動脈脈搏波傳導速度而評估，可在一定程度上反映冠狀動脈、腦血管及周圍動脈硬化情況，已有研究表明，動脈僵硬度與一般人群心血管死亡密切相關(guān)，并有可能成為COPD 患者CVD 發(fā)生風險的預測指標［47］。

3 治療策略

2016 年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD 診斷、治療與預防全球策略》明確指出：（1）COPD 患者合并IHD、心力衰竭、心房顫動、高血壓等CVD 時需按照CVD 各自的治療指南進行治療，無需特別處理。（2）在藥物選擇方面，選擇性β1受體阻滯劑對于COPD 甚至是重度COPD 合并CVD患者而言是非常安全的；此外，對于COPD 合并CVD 患者的COPD 治療也無需區(qū)別于無合并癥的COPD 患者，但應(yīng)避免使用大劑量β2-受體激動劑，且在應(yīng)用β 受體激動劑過程中應(yīng)密切關(guān)注患者尤其是伴有嚴重心力衰竭患者的病情變化。2017 年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GLOD）指出，COPD 作為CVD 的獨立危險因素，早期治療COPD 對減少CVD 等COPD相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要，強調(diào)了防治COPD 并發(fā)癥的重要性［48］。

3.1 支氣管擴張藥物 支氣管擴張藥物一直是臨床治療COPD 的主要藥物，主要包括長效M 受體阻滯劑和吸入性長效腎上腺素β2-受體激動劑，但支氣管擴張藥物可能會加劇潛在的CVD 甚至會增加CVD 發(fā)生風險［49］。長效腎上腺素β2-受體激動劑具有一定腎上腺素β2受體選擇性［50］，可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)并增強交感神經(jīng)系統(tǒng)活性而導致心律失常。吸入性皮質(zhì)類固醇與長效腎上腺素β2-受體激動劑聯(lián)合常用于治療惡化風險較高的COPD 患者，其中吸入性皮質(zhì)類固醇可降低COPD 患者心血管死亡風險，但也可能會加重心房顫動、室性心律失常及心力衰竭等［41］。WILCHESKY等［51-52］通過觀察性研究發(fā)現(xiàn)，初次使用長效腎上腺素β2-受體激動劑的COPD 患者心律失常發(fā)生風險較高（RR 為2.20～4.50）；GERSHON 等［53］研究發(fā)現(xiàn)，初次使用長效M受體阻滯劑和長效腎上腺素β2-受體激動劑的合并CVD 的COPD 患者因心血管事件而急診入院風險明顯升高。

3.2 抗血小板藥物 一項基于隊列研究的Meta 分析結(jié)果顯示，服用阿司匹林與COPD 患者病死率降低有關(guān)［54］；GOTO等［55］研究表明，AECOPD 住院患者服用阿司匹林后住院期間病死率及有創(chuàng)機械通氣風險降低、住院時間縮短?？紤]到抗血小板藥物潛在的不良反應(yīng)，COPD 及AECOPD 患者應(yīng)用抗血小板藥物的風險、獲益等仍需前瞻性試驗進一步證實。

3.3 他汀類藥物 一項回顧性研究表明，發(fā)病3～4 年內(nèi)的AECOPD 患者使用他汀類藥物治療后全因死亡率降低［56］，而一項前瞻性隨機試驗結(jié)果顯示，辛伐他汀可有效減輕中、重度COPD 患者急性加重程度［57］，因此多數(shù)學者認為，他汀類藥物良好的抗炎作用可使COPD 患者獲益。MROZ 等［58］進行的一項隨機對照試驗結(jié)果顯示，COPD患者采用阿托伐他?。?0 mg/d）治療12 周后圣·喬治呼吸問卷評分明顯改善，痰液中中性粒細胞計數(shù)降低 34%，肺活檢組織CD45+細胞分數(shù)降低57%，提示阿托伐他汀的抗炎作用有利于增加COPD 患者臨床獲益，但現(xiàn)階段他汀類藥物在COPD 患者中的使用仍不足。

3.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 高血壓是COPD、CVD 及COPD 并CVD 患者常見合并癥之一［9］，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能在治療COPD 和CVD 方面具有雙重作用，特別是有利于預防CVD 患者肺功能減退［59］。

3.5 氧療 部分COPD 患者伴有嚴重靜息低氧血癥，其中晝間動脈血氧分壓（PaO2）≤55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或介于56～59 mm Hg 者常伴有缺氧性器官損傷，而氧療可在一定程度上延長此類患者生存時間［60］，但目前尚無關(guān)于氧療對伴有慢性低氧血癥的COPD 合并CVD 患者生存或功能狀態(tài)影響的研究，因此關(guān)于氧療對伴有慢性低氧血癥的COPD 合并心力衰竭或冠狀動脈疾病等的CVD 患者的影響研究也是未來研究方向之一。

4 小結(jié)與展望

近年來，COPD 合并CVD 發(fā)生率及死亡率逐年升高，已成為全世界衛(wèi)生保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)之一。吸煙和炎性反應(yīng)、衰老及空氣污染是COPD 和CVD 的共同危險因素，而COPD 與CVD 發(fā)病機制互相影響并與全身性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺氧、動脈壁彈性蛋白降解、內(nèi)皮功能障礙、細胞凋亡等密切相關(guān)，因此COPD 合并CVD 并不能簡單地歸因于吸煙等共同危險因素或用單一機制解釋，其很可能是多種因素相互協(xié)同、相互影響、共同作用的結(jié)果。對于COPD 及COPD合并CVD 的治療目前尚無特效藥物及方法，現(xiàn)行指南仍主要局限于單個疾病的管理，尚缺乏針對COPD 患者合并癥管理指南。

作者貢獻：曠湘楠進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負責撰寫論文及文章的質(zhì)量控制、審校；王康進行文章的可行性分析；王亞芬進行文獻/資料收集；李雅文進行文獻/資料整理；尹玉潔進行論文的修訂；吳晨進行英文的修訂；賈振華對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。