曹 悅，張學(xué)康

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2018級(jí)； b.第一附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 330006)

麻醉藥物可以抑制圍術(shù)期的不良應(yīng)激反應(yīng)，但同時(shí)不同的麻醉方法和藥物造成的免疫抑制會(huì)促進(jìn)術(shù)后殘余癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。1981年SHAPIRO等[1]研究發(fā)現(xiàn)麻醉劑參與了癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。近年來，麻醉對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的潛在影響也越來越得到重視。有研究[2]表明，不同的麻醉藥物對(duì)腫瘤患者的免疫功能有不同的影響,因此，麻醉醫(yī)生有必要深入了解不同麻醉藥物對(duì)癌癥患者的免疫效應(yīng)，從而更好地保護(hù)患者已受損的免疫功能，改善患者預(yù)后，為圍術(shù)期用藥提供理論依據(jù)。本文就術(shù)中常用麻醉藥對(duì)癌癥患者圍術(shù)期免疫功能的影響作一綜述。

1 癌癥患者圍術(shù)期免疫功能主要影響因素

圍術(shù)期有多種因素可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制，包括手術(shù)、麻醉劑及止痛藥物、低溫、輸血、疼痛、焦慮和心理應(yīng)激等均可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制[3]。Th1細(xì)胞反應(yīng)被認(rèn)為是識(shí)別創(chuàng)傷和感染最有利和最有效的反應(yīng)條件。手術(shù)可以降低Th1和Th2的比值，這是導(dǎo)致術(shù)后細(xì)胞免疫抑制的原因。手術(shù)創(chuàng)傷可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)，同時(shí)激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)軸，通過釋放兒茶酚胺、前列腺素E2、細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇，以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)來抑制宿主的免疫反應(yīng)。這些神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)作為內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子可影響腫瘤的生長(zhǎng)及血管生成，從而促進(jìn)微轉(zhuǎn)移的發(fā)生[4]。一般認(rèn)為麻醉藥物會(huì)抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，特別是細(xì)胞免疫。麻醉藥物對(duì)癌癥患者的免疫抑制作用可能會(huì)促進(jìn)癌癥的進(jìn)展、加速殘余癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。對(duì)于老年患者、糖尿病人群或營(yíng)養(yǎng)不良者，麻醉劑的免疫抑制效應(yīng)會(huì)更加顯著[5]。但如果發(fā)揮好麻醉劑的抗炎癥作用可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益的影響，例如在缺血和再灌注損傷或全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)時(shí)，可通過抑制過度的炎性介質(zhì)釋放對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。

2 靜脈麻醉藥物對(duì)癌癥患者免疫功能的影響

2.1 阿片類藥物

阿片類藥物可能通過調(diào)節(jié)HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)反應(yīng)相互作用，或直接通過免疫細(xì)胞表面的阿片類受體，對(duì)癌癥手術(shù)患者產(chǎn)生負(fù)面影響。嗎啡具有免疫調(diào)節(jié)活性，可抑制多種免疫效應(yīng)，并顯著降低細(xì)胞免疫；對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬功能和殺菌活性均有抑制作用。MAHER等[6]報(bào)道了嗎啡對(duì)自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞毒性和介質(zhì)釋放的影響，表明了這些作用是通過阿片受體或Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)信號(hào)傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)的。嗎啡可與免疫細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)一氧化氮(nitric oxide,NO)的釋放抑制中性粒細(xì)胞的吞噬、呼吸爆發(fā)和補(bǔ)體受體表達(dá)等功能[7]。此外，嗎啡可降低細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)的胞毒活性[8]，且長(zhǎng)期使用嗎啡可降低T淋巴細(xì)胞和血中白細(xì)胞的數(shù)量[9]。臨床使用劑量范圍內(nèi)，嗎啡能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的存活、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成均有刺激作用[10]。合成阿片類藥物由于與特定阿片類受體的相互作用減弱，對(duì)免疫細(xì)胞反應(yīng)的影響相對(duì)較小。芬太尼對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制與劑量相關(guān)。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)了芬太尼在使用較大劑(20 μg·kg-1)的情況下，對(duì)食管癌患者免疫功能的抑制作用無論在強(qiáng)度和時(shí)間上都是比較顯著的[11]。瑞芬太尼有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，但有研究[12]表明在免疫抑制方面，并不能將其與其他μ類阿片受體激動(dòng)劑區(qū)分開來。QI等[13]在腹腔鏡結(jié)直腸癌切除手術(shù)的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，在靜脈靶控輸注麻醉中，瑞芬太尼相比舒芬太尼更能升高皮質(zhì)醇和IL-6的水平，且明顯減少T淋巴細(xì)胞亞群，術(shù)后有較長(zhǎng)的細(xì)胞免疫恢復(fù)時(shí)間。阿片類藥物并不都是抑制免疫的，SACERDOTE等[14]發(fā)現(xiàn)使用弱阿片類藥物曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，可明顯增加NK細(xì)胞的活性，并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖。

2.2 苯二氮卓類藥物

苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用與腦內(nèi)的中樞苯二氮卓受體有關(guān)。外周型苯二氮卓受體廣泛分布于全身，在免疫系統(tǒng)和所有白細(xì)胞亞群中均有顯著表達(dá)。咪達(dá)唑侖可抑制小鼠樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)功能成熟，干擾DCs誘導(dǎo)小鼠Th1型免疫，并且其免疫調(diào)節(jié)作用似乎是通過咪達(dá)唑侖對(duì)外周苯二氮卓類受體的作用介導(dǎo)的[15]。HORIGUCHI等[16]發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖對(duì)于脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)有抑制作用，并可影響CD80、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及NO等促炎基因的激活，導(dǎo)致一些危重患者應(yīng)用后不良反應(yīng)的發(fā)生。咪達(dá)唑侖還可降低TL-8水平，抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過程[17]。

2.3 丙泊酚

丙泊酚可抑制單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的免疫功能。丙泊酚可破壞線粒體膜的完整性，從而降低巨噬細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，減少三磷酸腺苷的合成，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞的吞噬功能降低。丙泊酚對(duì)巨噬細(xì)胞活力的影響與其濃度相關(guān)。有研究[18]表明當(dāng)丙泊酚濃度達(dá)到一定程度時(shí)，會(huì)增加乳酸脫氫酶的釋放，使細(xì)胞周期阻滯在G1/S期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。丙泊酚可影響中性粒細(xì)胞活性，抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附聚集等功能，這與其降低中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子水平有關(guān)。關(guān)于丙泊酚對(duì)NK細(xì)胞功能的影響在不同實(shí)驗(yàn)中結(jié)果不同。在動(dòng)物體內(nèi)研究中顯示除丙泊酚外，氯胺酮、硫噴妥鈉及氟烷均顯著降低NK活性[19]。人體內(nèi)研究的結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)中以丙泊酚麻醉的患者NK細(xì)胞數(shù)量顯著減少[20]。REN等[21]表明丙泊酚可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者外周血輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞，help T cell)的活化和分化，對(duì)患者圍術(shù)期抗腫瘤和抗感染免疫有一定作用。近年來丙泊酚的抗腫瘤特性受到關(guān)注，有研究[22]表明丙泊酚可抑制腫瘤的增殖、移動(dòng)性和侵襲性。丙泊酚能有效地調(diào)節(jié)表觀遺傳途徑，包括miRNA、lncRNA和組蛋白乙?；?，并影響基因信號(hào)途徑，如缺氧、NF-κB、MAPK、SLUG和Nrf2途徑來影響腫瘤發(fā)生發(fā)展[23]。盡管許多研究[19,21-22]表明異丙酚具有抗癌作用,并在體內(nèi)外維持抗腫瘤免疫，但也有研究[24]顯示出了相反的作用，這些矛盾的結(jié)果可能部分是由于丙泊酚濃度、治療時(shí)間和癌細(xì)胞類型的不同所致。

2.4 氯胺酮、右美托咪定

氯胺酮可通過激活α和β腎上腺素受體抑制NK細(xì)胞的活性，還可抑制DCs的功能成熟。體外研究[25-26]發(fā)現(xiàn)氯胺酮以劑量依賴的方式影響Th細(xì)胞分化并可通過線粒體途徑誘導(dǎo)人T淋巴細(xì)胞的凋亡。

右美托咪啶可通過阻斷HPA軸的正反饋抑制急性應(yīng)激反應(yīng)，減少兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素的釋放。右美托咪定可有效減少胃癌根治術(shù)后炎癥因子的釋放，其抗炎作用機(jī)制可能是下調(diào)了核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的表達(dá)，并能減輕CD3+、CD4+亞群的減少，從而改善受損的免疫功能[27]。巨噬細(xì)胞表面有α-2腎上腺素受體，右美托咪定可能與該受體結(jié)合，刺激IL-12的分泌。右美托咪啶可減輕手術(shù)應(yīng)激，維持Th1/Th2平衡。一項(xiàng)meta分析[28]結(jié)果顯示，右美托咪啶能顯著增加NK細(xì)胞、B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的表達(dá)，以及CD4+/CD8+和Th1/Th2的比值，保護(hù)了外科患者的免疫功能。有報(bào)道[29]表明一定劑量的右美托咪定還能有效抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(insulin-like growth factor-2，IGF-2)信號(hào)通路的激活，抑制卵巢癌細(xì)胞的侵襲和遷移。

3 吸入麻醉藥對(duì)癌癥患者免疫功能的影響

吸入麻醉劑對(duì)多種免疫細(xì)胞的免疫抑制作用與使用劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。氟烷、異氟烷和七氟烷可以與麻醉相關(guān)的濃度抑制中性粒細(xì)胞與人內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。有研究[30]發(fā)現(xiàn)，異氟烷給藥可引起中性粒細(xì)胞激動(dòng)劑誘導(dǎo)的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOP)持續(xù)下降(從24 h到48 h)，這一效應(yīng)涉及蛋白激酶C上游信號(hào)通路的抑制。中性粒細(xì)胞活化、黏附和釋放SOP在再灌注損傷中起重要作用，而吸入麻醉藥對(duì)缺血再灌注后心肌功能的抑制和梗死可起到預(yù)適應(yīng)作用。TAZAWA等[31]研究表明,異氟烷和七氟烷在體外至少部分地通過抑制白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(Leukocyte function associated antigen-1，LFA-1)減弱了NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。七氟烷能降低小鼠外周血淋巴細(xì)胞數(shù)和脾臟B細(xì)胞數(shù)，提高脾臟CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)，保留巨噬細(xì)胞的體外功能和絲裂原誘導(dǎo)的淋巴增殖反應(yīng)，而體內(nèi)對(duì)綿陽紅細(xì)胞(sheep red blood cell，SRBC)的免疫應(yīng)答被增強(qiáng)[32]。體外實(shí)驗(yàn)[33]表明，七氟烷和異氟烷通過增加線粒體膜通透性和激活caspase-3誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，但不依賴于死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，相比之下，地氟醚對(duì)T淋巴細(xì)胞沒有促凋亡作用。目前，吸入麻醉藥是否會(huì)影響腫瘤的進(jìn)展仍存在爭(zhēng)議。有研究[34]顯示異氟烷會(huì)提高卵巢癌細(xì)胞的惡性潛能。而最近一項(xiàng)研究[35]表明七氟烷在體內(nèi)外均能抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，且呈劑量依賴性促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡。

4 結(jié)語

圍術(shù)期是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，腫瘤患者本身免疫功能已受損，麻醉藥物既可在一定程度加重這種損害，又可減輕圍術(shù)期應(yīng)激所引起的免疫抑制，并且合理運(yùn)用麻醉劑的抗炎作用可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益的影響。在臨床中，麻醉用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，特別是在癌癥患者中，因?yàn)槁樽硭幵趪g(shù)期或術(shù)后的使用仍存在爭(zhēng)議。關(guān)于麻醉藥物、免疫功能和腫瘤的相關(guān)聯(lián)系可進(jìn)一步深入探討。今后的研究重點(diǎn)應(yīng)集中在麻醉藥與惡性腫瘤的生物學(xué)關(guān)系、麻醉藥與惡性腫瘤在麻醉過程中的相互作用，以及如何從細(xì)胞和分子水平來揭示麻醉對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響及機(jī)制。圍術(shù)期其他因素如焦慮和術(shù)后疼痛等，也是未來研究的領(lǐng)域，實(shí)施有效干預(yù)措施可以提高患者的生活質(zhì)量和生存率。