饒志璟，鄧海濱，祝利民，史海霞，徐振曄

（1. 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科 上海 200032；2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院中醫(yī)科 上海 201900）

化療是一種治療惡性腫瘤的重要手段，療效顯著，但化療藥物在消滅腫瘤細胞的過程中，常常會無差別地損壞正常細胞[1]，其對周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)造成損傷而產(chǎn)生的感覺障礙被稱為“化療后周圍神經(jīng)病變（CIPN）”。該不良反應呈劑量限制性，成為制約化療藥物應用的重要因素。

毒性產(chǎn)生的靶點主要有中樞、外周神經(jīng)以及感受器。其表現(xiàn)形式多種多樣，最常見的主要起源于四肢末端，呈對稱性的感覺異常、弱化或缺失，患者多自感燒灼、刺痛和麻痹等[2]。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出，約有70%的患者在接受奧沙利鉑化療后受到不同程度的周圍神經(jīng)病變的困擾[3]。Mols F 等[4]通過對多篇文章進行Meta 分析后發(fā)現(xiàn)，患者生活質(zhì)量KPS 評分與病變水平呈負相關。患者可能因難以耐受CIPN 癥狀而拒絕化療，間接影響患者疾病預后及生存期。因此，目前國內(nèi)外越來越多的研究者開始關注CIPN 的患者，不斷追求患者的生活質(zhì)量的提高。本文對國內(nèi)外相關文獻進行分析，歸納CIPN 的產(chǎn)生機制，總結了中西醫(yī)應對CIPN 的預防與治療方法，為進一步探索CIPN 發(fā)生機制以及臨床上預防、評估和診療CIPN提供借鑒。

1 抗腫瘤化療藥物致神經(jīng)毒性產(chǎn)生機制

容易產(chǎn)生周圍神經(jīng)毒性的藥物主要有鉑類化療藥物、微管蛋白抑制劑、沙利度胺、硼替佐米等。在化療后第一個月CIPN 患病率為68.1%，三個月為60%，化療結束后六個月仍有30%的患者繼續(xù)遭受著周圍神經(jīng)病變的困擾[5]。因此，化療所致周圍神經(jīng)病變是一個不容忽視的、影響患者生活質(zhì)量的重要問題。本文總結了易產(chǎn)生神經(jīng)毒性的抗腫瘤化療藥物種類及其產(chǎn)生機制，具體如下。

1.1 鉑類化療藥物的神經(jīng)毒性

鉑類藥物產(chǎn)生的神經(jīng)毒性程度常由累積劑量決定。病變常始于手腳末端，主要表現(xiàn)為感覺異常（皮膚表面灼燒、寒冷、刺痛感以及肌肉痙攣疼痛）、感覺弱化（麻木無知、觸感不明顯）以及感覺消失（淺感覺、深腱反射消失）等。治療雖停，損傷難復，纏綿日久，被稱之為“滑翔反應”[6]。

Mcwhinney S R[7]認為，鉑類藥物的神經(jīng)毒性有急慢性之分，其嚴重性通常為：順鉑＞奧沙利鉑＞卡鉑。軸突表面離子通道（Na+、Ca2+等）的異常多是鉑類急性毒性的產(chǎn)生原因[8,9]。例如，奧沙利鉑可通過直接或間接調(diào)節(jié)離子通道，延長通道開放時間而使感覺神經(jīng)元興奮性提高；而其代謝產(chǎn)物草酸根離子可與體內(nèi)游離鈣離子迅速鰲合形成沉淀，造成強直痙攣和肌肉高張[10]。

關于奧沙利鉑的慢性神經(jīng)毒性的機制，多數(shù)學者持蓄積致毒論。Holmes J 等[11]提出，鉑類藥物損傷神經(jīng)的主要位點可能為脊髓根中心神經(jīng)元，蓄積于外周神經(jīng)系統(tǒng)，蓄積量到達閾值后方呈現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性。Mckeage M J 等[12]提出鉑類化療藥物的神經(jīng)毒性主要針對外周神經(jīng)系統(tǒng)和背根神經(jīng)節(jié)（DRG），而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較弱。其產(chǎn)生機制可能是奧沙利鉑影響了神經(jīng)元內(nèi)RNA 的合成，干擾了中心法則的傳遞，蛋白質(zhì)翻譯受阻，導致神經(jīng)元畸形，軸突傳導功能受損，從而導致了肢體的麻木。McDonald ES等[13]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)鉑類藥物會與DNA 發(fā)生水合作用，其產(chǎn)物可造成背根神經(jīng)節(jié)細胞受損凋亡，進而引起軸突的衰萎[14]，功能缺失，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Takimoto CH等[15]則認為量變引發(fā)質(zhì)變，慢性神經(jīng)病變的發(fā)生是因急性毒性日積月累所致。

1.2 微管蛋白抑制劑

微管蛋白抑制劑主要有紫衫類和長春花堿類。

目前，紫杉醇是一種廣泛使用的新型抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機制是通過促進微管蛋白的凝聚，阻礙細胞有絲分裂，最終實現(xiàn)抗腫瘤細胞增生的效果，然而其抗腫瘤機制是一把導致神經(jīng)毒性的雙刃劍[16]。實驗證明，紫杉醇易蓄積于背根神經(jīng)節(jié)，較周圍神經(jīng)濃度高，可能會影響背根神經(jīng)節(jié)、外周神經(jīng)節(jié)細胞以及小膠質(zhì)細胞的活化[17]，影響微管結構的形成，阻擾軸突的電傳導及遞質(zhì)釋放，引起神經(jīng)營養(yǎng)供能和信號傳導障礙[18,19]。紫杉醇類為劑量依賴性周圍神經(jīng)毒性，Nabholtz 等[20]研究顯示，紫杉醇劑量超過一定的閾值時，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率可提升至70%。神經(jīng)毒性發(fā)生率與其累積劑量呈正相關，當劑量超過200 mg/m2時，發(fā)生IV級感覺神經(jīng)病變的概率增大。紫杉醇所致CIPN 輕者會發(fā)現(xiàn)手足、四肢麻木等異常，使用高劑量化療藥物的患者更容易發(fā)展為嚴重的神經(jīng)源性疼痛（如關節(jié)痛、肌肉酸痛等）[21]。

長春花堿類作為微管蛋白抑制劑，其神經(jīng)毒性的發(fā)生機制與紫杉醇類大同小異。長春堿類神經(jīng)毒性有強烈劑量依賴性。長春花堿類化療藥物通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害：先于手，后為足，慢慢出現(xiàn)精細動作障礙和行走受限[22]。微管蛋白與可溶性調(diào)節(jié)器的聚合作用可被微管蛋白二聚體阻礙，而長春堿類藥物與微管蛋白二聚體有較強親和力，使微管蛋白結構變化，可溶二聚體聚合成微管過程受阻，造成軸突微管缺失不全，信號轉導運輸系統(tǒng)受到損傷，從而產(chǎn)生周圍神經(jīng)病變[23]。

1.3 沙利度胺

沙利度胺具有抗腫瘤新生血管的作用，是其抗腫瘤機制亦可能是其損傷周圍神經(jīng)的機制。沙利度胺抗血管生成的同時，減少了背根神經(jīng)節(jié)的血供，影響了軸突的營養(yǎng)供應和能量代謝，可能導致神經(jīng)營養(yǎng)因子失活[24]，表現(xiàn)出感覺神經(jīng)的異常，并呈現(xiàn)劑量限制性毒性[25]。以四肢末端為主的周圍神經(jīng)出現(xiàn)異常，并伴有運動和位置覺減退。

1.4 硼替佐米

硼替佐米為治療多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的常用藥物之一。其治療惡性腫瘤機制主要包括激活線粒體凋亡途徑，達到抑制腫瘤細胞增生的目的，而該凋亡途徑可能會有損傷周圍神經(jīng)系統(tǒng)的潛在毒性。動物實驗表明，硼替佐米可造成坐骨神經(jīng)中施萬（Schwann）細胞和髓鞘輕度到中度的病理變化，軸突也隨之變性。在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中也觀察到硼替佐米可造成線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)功能受損，從而導致衛(wèi)星細胞胞漿內(nèi)空泡化。最大耐受劑量時，硼替佐米可顯著降低感覺神經(jīng)傳導速度（SNCV），但是可以在隨訪期結束時完全恢復[26]。另外，硼替佐米會引起Aδ和C 神經(jīng)纖維的生理學異常和特定功能改變，出現(xiàn)機械性超敏和功能性脊髓后腳寬動態(tài)范圍神經(jīng)元異常，引發(fā)神經(jīng)毒性[27]。

2 西醫(yī)治療

西醫(yī)常用的對癥治療CIPN 藥物的主要分類如下。

2.1 抗氧化劑和細胞保護劑

研究表明，急性外周神經(jīng)病變的發(fā)生往往與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA 的氧化有關。由于其損壞神經(jīng)細胞，可運用還原劑拮抗化療藥物所致氧化反應引起的外周急性神經(jīng)病變[28]。臨床上常用抗氧化劑谷胱甘肽、硫辛酸、VC 以及細胞保護劑氨磷汀、依達拉奉等以降低化療藥物在背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的蓄積，清除游離氧自由基，降低其對周圍神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的氧化破壞[29]。

陳慶豐等[30]對使用還原型谷胱甘肽的病例進行研究，發(fā)現(xiàn)治療組中周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較對照組顯著降低（13.64% vs 46.15%），說明谷胱甘肽對CIPN 防治效果佳。Gascinu S[31]、Milla P[32]等亦發(fā)現(xiàn)，在應用奧沙利鉑前使用谷胱甘肽可有效降低外周神經(jīng)病變發(fā)生率，且不影響奧沙利鉑的抗腫瘤效用。Gedlicka等[33]研究發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸作為自由基清除劑，可拮抗化療藥物對神經(jīng)細胞的氧化反應，從而減輕周圍神經(jīng)毒性癥狀。氨磷?。ò⒚赘Ｍ。┳鳛槟壳皬V泛使用的細胞保護劑，擁有強大的清除自由基、抗細胞氧化作用[34]。Penz M 等[35]認為氨磷汀在保證化療療效的同時可緩解含鉑化療方案產(chǎn)生的神經(jīng)毒性。王芬等[36]評價了氨磷汀對86 例胃腸道腫瘤患者使用奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的作用，亦認為氨磷汀可明顯改善奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性，且對化療的近期療效無影響。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑

度洛西汀和文拉法辛作為抗抑郁藥，是神經(jīng)遞質(zhì)選擇性再攝取抑制劑。研究表明，其對神經(jīng)疼痛有治療作用，可緩解CIPN[37]。

度洛西汀常用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，對CIPN亦有一定治療效果[38]。一項Ⅲ期臨床研究[39]試驗結果表明，度洛西汀5 周療程的治療對降低周圍神經(jīng)病變發(fā)生率與安慰劑治療組相比效果顯著。Durand等[40]樣本量為48例的III期臨床研究結果顯示，服用文拉法辛的患者相較安慰劑組CIPN 病變程度低，生活質(zhì)量提高。宋敏等[41]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)其機理，文拉法辛可有效抑制奧沙利鉑誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛，機制可能與促使背根神經(jīng)節(jié)μ、κ、δ 阿片受體高表達有關。

2.3 鈉離子通道阻滯劑

抗癲癇類藥物有通過可選擇性作用于離子通道，阻斷離子依賴性動作電位的快速發(fā)放，調(diào)節(jié)電壓依賴性離子通道，影響神經(jīng)元能量代謝，可減輕化療藥物所致的急性神經(jīng)毒性[42]。Argyriou AA 等[43]在臨床試驗中證明，使用奧沙利鉑的同時口服奧卡西平（卡馬西平衍生物），周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率試驗組（31.2%）較安慰劑組（75%）明顯降低。Eckel F等[44]發(fā)現(xiàn)卡馬西平與奧沙利鉑合用，治療組中奧沙利鉑累積劑量明顯高于對照組，且神經(jīng)毒性多小于I度，而對照組易發(fā)生III度以上的神經(jīng)毒性。加巴噴丁是新一代抗癲癇藥，與傳統(tǒng)藥物相比效果更為顯著，不良反應減少。有研究表明[45]，在有神經(jīng)毒性癥狀的患者的治療中添加巴噴丁治療，療程結束以后均康復。

2.4 鈣鎂合劑

鈣鎂合劑在臨床防治奧沙利鉑相關神經(jīng)毒性方面應用較為廣泛?，F(xiàn)有研究認為，草酸鹽在背根神經(jīng)節(jié)積蓄可導致慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生[46]。目前，臨床上有許多使用鈣鎂合劑（草酸鹽鰲合劑）來治療CIPN 的案例。鈣鎂合劑通常由葡萄糖酸鈣和硫酸鎂組成，屬離子通道調(diào)節(jié)劑，可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)離子濃度，引起細胞膜超極化，控制離子通道的轉運[47]，影響神經(jīng)元的營養(yǎng)代謝。Gamelin 等[48]研究在奧沙利鉑用藥前用鈣鎂合劑，治療組外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率遠低于對照組（4%vs 31%）。在周禮鯤等[49]納入了16個臨床研究的Meta 分析表明，鈣鎂合劑在預防周圍神經(jīng)毒性作用方面較安慰劑顯著，其認為鈣鎂合劑需在奧沙利鉑滴注前用藥前才可發(fā)揮預防作用，且使用劑量應大于1g。Wen F 等[50]經(jīng)Meta 分析認為，鈣鎂合劑對于降低CIPN急慢性神經(jīng)毒性均有作用。

2.5 神經(jīng)營養(yǎng)劑

神經(jīng)營養(yǎng)劑主要包括維生素類和脂肪酸等，在保護神經(jīng)傳導的功能上有著不可或缺的作用。其影響髓鞘的生理代謝，保護神經(jīng)髓鞘的完整。因此，被廣泛應用于臨床防治化療后周圍神經(jīng)毒性。

目前，甲鈷胺被廣泛應用于防治周圍神經(jīng)毒性，其改善周圍神經(jīng)細胞的機制為：進入神經(jīng)細胞，可提高氨基酸合成酶的活性，利于修復髓鞘損傷，改善神經(jīng)傳導[51]。魏曉晨等[52]對于維生素類藥物預防CIPN的Meta 分析中總結，維生素E 可緩解鉑類或紫杉醇所致周圍神經(jīng)毒性。相反地，使用甲鈷胺更能降低奧沙利鉑或長春新堿所致周圍神經(jīng)毒性。周華東等[53]亦認為維生素B 族和E 族對早期CIPN 有較好的療效。韓靈敏等[54]對146 例胃腸道腫瘤化療患者使用神經(jīng)節(jié)苷脂防治周圍神經(jīng)病變進行了療效觀察，認為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可緩解鉑類誘導的CIPN，有效減輕神經(jīng)病變程度。

3 中醫(yī)治療

3.1 中醫(yī)理論認識

在我國傳統(tǒng)中醫(yī)理論中，化療所致周圍神經(jīng)毒性可歸屬于“痹證”“寒痹”“痿證”等范疇。早期患者氣血不足，氣滯血瘀，四末氣血不榮，以致麻木疼痛，證屬“痹證”；病程日進，逐漸發(fā)展，后期氣血不榮，肢體廢用，肌肉痿軟，歸屬“痿證”。化療藥物亦有寒熱之分。熱性化療藥物易損傷人體氣陰，腫瘤病人正虛邪盛?；煻啻?，氣陰兩傷，氣虛則血行推動無力，血行不利則筋肉失榮致痛。寒性化療藥物則損傷陽氣，尤其脾腎之陽，正氣生化之源。陽損則陰無以生，陰陽俱衰，氣血失榮。且寒性余毒易于沉積，阻滯四末、經(jīng)絡，經(jīng)氣閉塞，感覺減弱?；熀笾車窠?jīng)毒性病機復雜，乃各類邪氣（虛、寒、濕、瘀、毒……）兼雜而致，并非單一因素可成。罹患腫瘤，正氣本虛，氣滯血瘀日久，再遇化療之大毒，峻傷氣血，戧伐正氣，更犯虛虛之弊，邪毒留滯，皮肉筋脈失榮以致肢端麻木疼痛[55,56]。

3.2 中醫(yī)治法

中醫(yī)應對CIPN 的治法主要包括：辨證中藥內(nèi)服、中成藥制劑、針刺治療、外洗，等等。

3.2.1 中藥方劑

魏曉晨等[57]對補陽還五湯預防CIPN 的療效進行了系統(tǒng)評價，認為補陽還五湯能有效預防CIPN 的發(fā)生，降低CIPN 的發(fā)生率，且安全性較好。楊兵等[58]亦證明補陽還五湯對于改善外周神經(jīng)毒性療效確切。張曉東等[59]研究了桃紅四五湯加味治療奧沙利鉑后CIPN 的臨床療效，治療組效果優(yōu)于對照度（神經(jīng)毒性發(fā)生率45.83% vs 86.95%）。魏海梁等[60]臨床發(fā)現(xiàn)八珍湯對CIPN 有明顯改善作用。張麗紅等[61]觀察了加味八珍湯的臨床功效，試驗組中CIPN 的發(fā)生率較單純化療組降低明顯。黃菊等[62]驗證化療結束后內(nèi)服十全大補湯，6個月療程結束，治療組的痊愈率相較對照組明顯升高。鄒善思等[63]臨床試驗證明黃芪桂枝五物湯加味可減少CIPN 反應發(fā)生率。周焱冰等[64]觀察陽和湯加減可降低奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。白晶等[65]選用通脈四逆湯加味組較對照組周圍神經(jīng)病變率顯著降低（40.6% vs 83.3%）。吳海良等[66]采用當歸四逆湯加味，可預防性地減少了奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率。李道明等[67]發(fā)現(xiàn)黃芪五味湯同步化療應用可使患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較對照組顯著降低，中重度神經(jīng)病變減少。

3.2.2 中成藥

熊邵權等[68]通過實驗研究得出參附注射液可減輕紫杉醇的外周神經(jīng)毒性，認為其可提高血清中神經(jīng)生長因子(NGF)的水平，促進外源性NGF 逆轉運至神經(jīng)元，利于神經(jīng)元的修復及軸突再生。有文獻[69,70]報道，參附注射液具有溫陽通絡之功，在臨床中使用對于防治CIPN 亦有療效。方鳳奇等[71]通過對96 例應用含鉑方案化療的患者使用參麥注射液，并進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其對鉑類所致的神經(jīng)毒性療效顯而易見。崔慧娟等[72]針對奧沙利鉑化療所引起的神經(jīng)毒性的患者，采用黃芪注射液，臨床結果表明其能保護NGF，降低其病癥復發(fā)的可能，耐受性好。徐某等[73]研究了丹紅注射液和甲鈷胺對于鉑類化療后周圍神經(jīng)毒性的療效，發(fā)現(xiàn)丹紅組有效率明顯高于甲鈷胺組。

3.2.3 針灸

針灸作為是我國醫(yī)學治療方法中的瑰寶，近年來逐漸受到關注，用于改善CIPN，功效卓著。針灸有疏經(jīng)通絡、平調(diào)陰陽之功，能調(diào)動人體機能進行自身調(diào)節(jié)，無副反應，作用安全。針刺可以微觀、雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞內(nèi)離子濃度，影響離子通道的運輸，增強神經(jīng)元抗氧化能力，清除細胞內(nèi)外多余自由基，恢復細胞正常運作，改善周圍神經(jīng)病變[74]。

田艷萍等[75]將21 天的針灸療程與妥樂平對于周圍神經(jīng)毒性的改善作用進行臨床觀察，選取手足陽明經(jīng)上多個配穴，施以瀉法后留針，再選取特定穴位施以溫針灸，可顯著降低神經(jīng)毒性分級，提高患者生活質(zhì)量。王剛等[76]采用針刺結合補陽還五湯加味治療32例化療后外周神經(jīng)毒性患者，其有效率高于維生素組。韋海霞等[77]選取60 例腫瘤患者使用電針艾箱灸治療周圍神經(jīng)病變，認為其可減輕紫杉醇化療副作用，且為治療增效。閆昱江等[78]對比了75 例周圍神經(jīng)毒性的惡性腫瘤患者西藥組和針刺組的療效差異，結果證明針刺組總有效率高于西藥組。許煒茹等[79]對比了針刺治療紫杉醇和順鉑誘導周圍神經(jīng)病變的有效率（88.2% vs 38.5%），認為奧沙利鉑化療方案針刺效果不如紫杉醇，紫杉醇對于中重度毒性分級的患者亦有良好療效。

3.2.4 中藥外洗

李霞等[80]研究證明，相較甲鈷胺口服，中藥內(nèi)服配合外洗效果更優(yōu)。李勇等[81]將自擬中藥外洗方應用于60 例CIPN 的患者，總體有效率高達91.1%，僅有少許皮疹等不良反應。婁彥妮等[82]采用溫經(jīng)通絡外用洗浸方，起效時間短，癥狀緩解明顯，有效率為93.3%，治愈率為83.3%。在其基礎上，采用該方進行擴大樣本量的多中心臨床研究[83]，證明中藥組總有效率、疼痛緩解率均優(yōu)于對照組組。王建楠等[84]對比了祛麻煎和甲鈷胺對于CIPN的臨床療效，中藥外洗較對照組有效率高。錢一丹[85]研究了雞血藤浸洗方對于化療所致周圍神經(jīng)毒性的療效，結果表明雞血藤浸洗方可有效緩解CIPN。

4 結語與展望

CIPN 是化療所致的常見不良反應，作為很多化療藥物的限制毒性，影響了化療藥物的應用及其進程，與患者的生活質(zhì)量呈負相關，是一個值得探討且亟待解決的問題。關于化療藥所致周圍神經(jīng)毒性，中醫(yī)、西醫(yī)都有許多理論研究和治療方法，雖然觀點不一，眾說紛紜，但是在臨床應用過程中都取得了一定的成效。為了驗證其有效性，還需要大量的隨機、對照、雙盲試驗研究。最終以實驗數(shù)據(jù)為依托，進一步挖掘其生理病理、作用機制，應用于臨床。我國醫(yī)學在改善化療所致周圍神經(jīng)毒性方面有著獨特的優(yōu)勢，方法多樣，效果顯著，擁有廣闊的應用前景，中華民族的文化瑰寶歷久彌新，在當今的醫(yī)療形勢下亦值得我們進一步挖掘，發(fā)揮中醫(yī)藥特色，立足于患者的切身感受，研究出簡、便、廉、驗的中醫(yī)藥防治化療周圍神經(jīng)病變的方案。