郭志勇 董 睿

病毒感染是人類面臨的巨大挑戰(zhàn)，DNA病毒可導(dǎo)致水痘、皰疹、乙型肝炎等發(fā)生，RNA病毒可導(dǎo)致嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)、甲型肝炎、乙型腦炎、麻疹、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等發(fā)生。全球每年死于乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的人數(shù)分別約為60萬(wàn)、50萬(wàn)和200萬(wàn)。截至2003年8月16日，SARS累計(jì)報(bào)告臨床診斷病例8 422例，死亡919例。2019年12月以來(lái)，我國(guó)湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)多例由新型冠狀病毒引起的肺炎，現(xiàn)已被WHO正式命名新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。截至2020年6月6日，COVID-19國(guó)內(nèi)累計(jì)確診病例84 620例，死亡1 771例；國(guó)外累計(jì)確診病例6 746 601例，死亡392 969例。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》(簡(jiǎn)稱《診療方案》)已更新至第七版，診療方案中推薦了IFN噴霧、洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、阿比多爾和磷酸氯喹5種抗病毒藥物。眾所周知，許多藥物經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎臟長(zhǎng)期暴露于高濃度的藥物及其代謝物，易發(fā)生腎損傷。以下將對(duì)抗病毒藥物的分類、腎損傷機(jī)制和診療方案中提及的抗病毒藥物相關(guān)腎損傷進(jìn)行重點(diǎn)闡述。

1 抗病毒藥物的分類及其作用機(jī)制

1.1 抗病毒藥物的分類 按藥物用途分類：①?gòu)V譜抗病毒藥，如利巴韋林、IFN等；②抗HIV藥，如齊多夫定、扎西他濱、奈韋拉平、拉替拉韋等；③抗皰疹病毒藥，如伐苷洛韋、更昔洛韋等；④抗流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)病毒藥，如奧司他韋、扎那米韋等；⑤抗肝炎病毒藥，如阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋等。按藥物作用機(jī)制分類：①穿入和脫殼抑制劑，如金剛烷胺、金剛乙胺、恩夫韋地、馬拉韋羅等；②DNA多聚酶抑制劑，如阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等；③蛋白質(zhì)抑制劑，如洛匹那韋利托那韋(商品名為克力芝)、沙奎那韋等；④神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋、扎那米韋；⑤逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括核苷及其類似物[如非開(kāi)環(huán)核苷類(阿比多爾、齊多夫定、司他夫定、拉米夫定等)、開(kāi)環(huán)核苷類(即無(wú)環(huán)核苷酸，如阿昔洛韋、阿德福韋酯、替諾福韋、瑞德西韋等)]和非核苷類(如奈韋拉平、依法韋侖等)藥物。

1.2 抗病毒藥物的作用機(jī)制 ①競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰性電荷的多糖；②阻礙病毒穿入和脫殼，如金剛烷胺能抑制A型流感病毒的脫殼和病毒核酸轉(zhuǎn)移至宿主細(xì)胞質(zhì)而發(fā)揮作用；③阻礙病毒生物合成，如阿糖腺苷干擾DNA聚合酶，阻礙DNA合成；④增強(qiáng)宿主抗病能力，如IFN能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒mRNA，抑制蛋白質(zhì)的合成、翻譯和裝配。

2 常見(jiàn)抗病毒藥物相關(guān)腎損傷的表現(xiàn)及其機(jī)制

抗病毒藥物引起的腎損傷表現(xiàn)為腹痛或腎絞痛、鏡下血尿或肉眼血尿、蛋白尿、口渴、多飲、電解質(zhì)紊亂、腎性糖尿病，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐、少尿等急性腎損傷(AKI)的癥狀?？共《舅幬飳?dǎo)致腎損傷的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面。

2.1 藥物結(jié)晶堵塞腎小管 許多核苷類抗病毒藥物主要以原形經(jīng)過(guò)腎臟并通過(guò)尿液排泄，其中多數(shù)藥物在尿液的生理pH值條件下溶解度較低，當(dāng)大劑量使用或者尿量減少時(shí)極易在腎小管腔內(nèi)形成結(jié)晶，造成梗阻，而微結(jié)晶還可導(dǎo)致腎內(nèi)梗阻，從而引發(fā)AKI。常見(jiàn)的藥物為利托那韋。

2.2 對(duì)腎小管的急性毒性 抗病毒藥物對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的急性毒性作用機(jī)制如下。①影響腎小管上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：該病理機(jī)制導(dǎo)致腎小管性酸中毒的發(fā)生，從而引發(fā)電解質(zhì)紊亂。人體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(hOAT)家族、耐多藥相關(guān)蛋白(MRP)2、MRP 4等轉(zhuǎn)運(yùn)泵的過(guò)度表達(dá)或競(jìng)爭(zhēng)性抑制，可導(dǎo)致或防止非開(kāi)環(huán)核苷酸、阿德福韋酯、西多福韋等藥物引起腎小管細(xì)胞毒性(表現(xiàn)為腎小管性酸中毒)[1]。②損傷線粒體、脂肪酸氧化和能量產(chǎn)生：當(dāng)藥物與呼吸鏈酶或線粒體DNA結(jié)合，或以其他方式使呼吸鏈酶或線粒體DNA失效時(shí)會(huì)引起氧化應(yīng)激，隨之細(xì)胞進(jìn)行無(wú)氧代謝引起乳酸酸中毒和TG積聚(細(xì)胞內(nèi)的微囊脂肪)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。③誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，輕者表現(xiàn)為腎小管輕度受損，重者可導(dǎo)致急性腎小管壞死。

2.3 腎性尿崩 通過(guò)抑制集合管上皮細(xì)胞的水通道(aquaporin-2)導(dǎo)致腎小管對(duì)抗利尿激素反應(yīng)低下，故患者表現(xiàn)為口渴、多飲、多尿等。膦甲酸、茚地那韋、西多福韋、替諾福韋等抗病毒藥物均可導(dǎo)致腎性尿崩發(fā)生，但發(fā)生機(jī)制不同，替諾福韋所致的腎性尿崩可能與集合管和髓袢上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)成功的改變有一定關(guān)系[2]。

2.4 Fanconi綜合征 Fanconi綜合征是腎臟近端小管非選擇性功能缺陷性疾病。目前認(rèn)為，其發(fā)生與hOAT家族、MRP2、MRP4等轉(zhuǎn)運(yùn)泵的過(guò)度表達(dá)或競(jìng)爭(zhēng)性抑制導(dǎo)致的腎小管急性損傷有關(guān)[2]。常見(jiàn)的藥物為利托那韋、替諾福韋等。

2.5 腎小球病變 長(zhǎng)期使用抗病毒藥物的患者可出現(xiàn)血尿、蛋白尿。經(jīng)腎穿刺活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)明確的病理診斷包括微小病變、局灶增生性腎炎、新月體性腎炎，以及微血栓形成。與藥物暴露相關(guān)的腎小球損傷的兩大機(jī)制為直接細(xì)胞毒性[3]和免疫介導(dǎo)的損傷[4]。

3 各類抗病毒藥物相關(guān)的腎損傷

3.1 IFN IFN是病毒或其他IFN誘生劑刺激人或動(dòng)物而產(chǎn)生的一類小分子糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。根據(jù)IFN蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)、抗原性和細(xì)胞來(lái)源，可將IFN分為α、β、γ、λ、ω等亞型。人類細(xì)胞誘生的干擾素分為α、β、γ 3種，前兩種屬Ⅰ型IFN，抗病毒作用強(qiáng)于免疫調(diào)節(jié)作用；第3種屬于Ⅱ型IFN，免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)于抗病毒作用。在臨床上應(yīng)用的IFN有許多劑型，主要為注射劑，用于治療乙型肝炎、丙型肝炎、尖銳濕疣等病毒感染性疾病，也可用于某些腫瘤的治療。目前，《診療方案》推薦IFN-α(成人500萬(wàn)U或相當(dāng)劑量加入滅菌注射液2 mL，每日2次)霧化吸入治療COVID-19。

在使用IFN治療的過(guò)程中可出現(xiàn)亞臨床腎功能改變，包括輕度蛋白尿、尿白細(xì)胞增多、 鏡下血尿，以及血肌酐、尿素氮、尿酸水平升高等，大多患者停用IFN后腎功能可自行恢復(fù)[5]。雖然由IFN導(dǎo)致的明顯腎損傷不多見(jiàn)，但是其嚴(yán)重性不容忽視；由IFN所致的腎損傷病理表現(xiàn)包括微小病變、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、膜增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎和局灶節(jié)段性腎小球腎炎等。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎衰竭、溶血尿毒綜合征。IFN相關(guān)的腎損傷可能與其使用劑量有相關(guān)，停用或減小IFN劑量后腎損傷的癥狀會(huì)減輕[1, 6]。既往已有多項(xiàng)研究報(bào)道，由IFN引起的腎損傷以腎病綜合征為主。

3.2 氯喹 從1944年開(kāi)始，氯喹應(yīng)用于抗瘧疾治療，因其具有廣泛的免疫活性調(diào)節(jié)作用，被逐漸應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等疾病的治療。Wang等[7]評(píng)估了7種藥物的抗病毒效能，包括利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹，以及廣譜抗病毒藥物瑞德西韋和法匹拉韋；結(jié)果顯示，在2019-nCoV感染的非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero E6)中，氯喹的半數(shù)效應(yīng)濃度(EC50)為1.13 μmol/L、半數(shù)細(xì)胞毒性濃度(CC50)>100 μmol/L、選擇性指數(shù)(selectivity index，SI)>88.5，在病毒進(jìn)入階段和進(jìn)入后階段，其均有抗病毒作用。體外試驗(yàn)證明，較低濃度氯喹即能阻斷病毒感染。中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院開(kāi)展的氯喹治療COVID-19的的初步研究(登記號(hào)ChiCTR2000029609)[8]結(jié)果顯示：經(jīng)氯喹治療5 d，COVID-19患者咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰率可達(dá)50%(5/10)，顯著高于洛匹那韋利托那韋治療者的20%(2/10)。目前，氯喹為《診療方案》推薦用藥(18～65歲、體重>50 kg患者，第1、2天每次500 mg，每日2次；第3～7天每次500 mg，每日1次)。雖然氯喹主要引起的是心臟毒性和眼毒性，腎損傷少見(jiàn)，但仍不容忽視。劉穎等[9]的研究顯示，由氯喹所致的不良反應(yīng)中急性腎衰竭占4.48%(3/67)。

3.3 利巴韋林 利巴韋林于1972年問(wèn)世，是一種嘌呤核苷類似物，能通過(guò)抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)苷酸，從而抑制病毒的DNA和RNA合成，因而具有廣譜的抗病毒活性，臨床上多用于治療病毒性上呼吸道感染和病毒性肝炎?！对\療方案》推薦利巴韋林與IFN或洛匹那韋利托那韋聯(lián)合使用，成人 500 mg/次，每日2或3次靜脈注射，療程≤10 d。

利巴韋林引起的腎損傷較少見(jiàn)。李英杰等[10]曾報(bào)道利巴韋林致AKI 1例，鮑紅榮[11]曾報(bào)道利巴韋林致急性腎功能衰竭2例。

3.4 洛匹那韋利托那韋 洛匹那韋利托那韋為蛋白酶抑制劑，主要治療HIV感染。有專家認(rèn)為，在病毒的復(fù)制組裝過(guò)程中，新型冠狀病毒可能與HIV有相似的蛋白質(zhì)功能，從而使洛匹那韋利托那韋針對(duì)HIV的蛋白酶抑制劑在抗新型冠狀病毒時(shí)發(fā)揮作用。洛匹那韋利托那韋為《診療方案》推薦用藥，建議200或50 mg/粒，每次2粒，每日2次，療程≤10 d。

洛匹那韋利托那韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐，在治療初期即可出現(xiàn)；高脂血癥稍后出現(xiàn)；亦有發(fā)生胰腺炎的報(bào)道。Mocroft等[12]的研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用洛匹那韋利托那韋與CKD的發(fā)生有關(guān)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的HIV蛋白酶抑制劑有洛匹那韋、沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋，且美國(guó)FDA在公布的相關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中提及該類藥物可引發(fā)的Fanconi綜合征[2]。

3.5 阿比多爾 阿比多爾是蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的非核苷類抗病毒藥物，于1993年在俄羅斯首次上市，主要用于流感的治療。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，阿比多爾對(duì)多種病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒 、柯薩奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)、SARS病毒、漢坦病毒(HTNV)、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒等均有抑制作用。阿比多爾為《診療方案》推薦用藥(成人200 mg，每日3次，療程≤10 d)，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶水平升高，暫無(wú)腎損傷的報(bào)道[13]。臨床也發(fā)現(xiàn)，采用洛匹那韋利托那韋與阿比多爾聯(lián)合中藥治療的COVID-19患者AKI的程度較輕[14]。

4 聯(lián)合使用抗病毒藥物引起的腎損傷

《診療方案》建議利巴韋林聯(lián)合IFN治療COVID-19，但兩藥聯(lián)用可引發(fā)腎損傷。

5 抗病毒藥物相關(guān)腎損傷的防治

在使用抗病毒藥物之前，需對(duì)患者的腎功能(包括腎小管功能)、容量狀態(tài)進(jìn)行充分評(píng)估，預(yù)測(cè)可能發(fā)生的腎損傷，并采取以下措施以盡量減少由抗病毒藥物引起的腎損傷。

5.1 保證充足的尿量 由于大部分抗病毒藥物都可能在腎小管形成結(jié)晶，因此，將尿量維持于2 000～2 500 mL能將藥物更好地排出體外，而不是蓄積在腎小管內(nèi)引起腎小管的堵塞和損傷，從而減少甚至避免由藥物直接導(dǎo)致的腎損傷，降低腎損傷的發(fā)生率。

5.2 調(diào)整用藥方案 在抗病毒藥物多藥聯(lián)合使用或者抗病毒藥物與其他有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物同時(shí)使用時(shí)，要對(duì)療效和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估；如必須使用，建議延長(zhǎng)藥物使用的間隔時(shí)間，避免短時(shí)間內(nèi)攝入高濃度的藥物。對(duì)于已有腎臟基礎(chǔ)疾病、糖尿病的患者或老年患者，應(yīng)根據(jù)其腎功能、年齡來(lái)調(diào)整給藥的方式、用量和用法，并密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能。

5.3 調(diào)整尿液酸堿度 很多抗病毒藥物代謝后以原形或其他代謝物的形式通過(guò)腎臟排出體外，了解不同代謝物在尿液中的溶解度，通過(guò)調(diào)整尿液的酸堿度來(lái)提高尿液中藥物及其代謝產(chǎn)物的溶解度，避免藥物因溶解度低在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶而引發(fā)腎損傷。

5.4 停藥或者減小劑量 由藥物引發(fā)的腎損傷，目前尚無(wú)有效的治療方案，主要的治療包括對(duì)癥和支持治療。停藥可在一定程度上停止藥物對(duì)腎臟的進(jìn)一步損害，但前期造成的腎損傷僅可部分恢復(fù)，嚴(yán)重者甚至需要進(jìn)行替代治療。對(duì)于藥物引發(fā)的間質(zhì)性腎炎，在停藥后，結(jié)合充分的病理學(xué)證據(jù)，可適當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素治療，可有效地恢復(fù)一部分患者的腎功能。

綜上所述，抗病毒藥物一方面具有幫助人類戰(zhàn)勝病毒的積極作用，另一方面也會(huì)引發(fā)腎損傷，其機(jī)制包括結(jié)晶堵塞腎小管、直接腎小管急性毒性、腎性尿崩、Fanconi綜合征、腎小球病變。在當(dāng)前新型冠狀病毒襲擊全球的形勢(shì)下，我國(guó)《診療方案》中推薦了IFN、利巴韋林、磷酸氯喹、阿德福韋酯、IFN聯(lián)合利巴韋林等多種抗病毒藥物治療方法。本文結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)上述藥物引發(fā)的腎損傷的發(fā)生機(jī)制、類型和臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，旨在為正在進(jìn)行的臨床研究和臨床合理用藥提供參考，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員在臨床治療過(guò)程中識(shí)別疾病的進(jìn)展、藥物的不良反應(yīng)和聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)。