加 健 余韻揚 肖 堯

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)， 湖北 武漢 430065； 2. 湖北省中醫(yī)院 推拿科/康復(fù)醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430065； 3. 湖北省中醫(yī)藥研究院 推拿科/康復(fù)醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430074)

煙癮是指對煙草具有依賴性，因煙草依賴的主要成癮源是尼古丁，所以也稱尼古丁依賴。2019年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《國際疾病分類第十一次修訂本(ICD-11)》[1]明確指出“尼古丁依賴會在不同程度上導(dǎo)致精神和行為障礙”。有研究表明，吸煙是肺癌、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病發(fā)生的危險因素[2]。煙草危害已成為當(dāng)今世界上最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一，據(jù)2015年國家疾病預(yù)防控制中心調(diào)查顯示，我國15歲以上吸煙者為3.16億，吸煙率達27.7%，其中男性吸煙率為52.1%，每年因煙草導(dǎo)致相關(guān)疾病死亡的人數(shù)超過100萬[3]。雖然吸煙者的戒煙意愿日益增長，但實際戒煙成功率很低，調(diào)查顯示我國31.8%的吸煙者有戒煙意愿，但戒煙率僅為18.7%[4]。有研究從循證醫(yī)學(xué)角度分析指出，目前較為有效的戒煙方法為尼古丁替代療法、安非他酮為代表的非尼古丁藥物治療以及行為認知療法等[5]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是根據(jù)電磁感應(yīng)原理，由儲能電容向刺激線圈快速放電，經(jīng)刺激線圈產(chǎn)生的脈沖磁場在刺激部位產(chǎn)生感應(yīng)電流，產(chǎn)生一系列的生理生化反應(yīng)。rTMS通過電磁場對顱腦局部的刺激，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的動作電位，進而影響腦皮質(zhì)代謝、腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體的功能，具有安全、無創(chuàng)、無痛和副作用小的優(yōu)勢[6, 7]。2003年有研究者提出，多巴胺能神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)可能成為治療煙草成癮的潛在靶點，通過rTMS干預(yù)可戒斷煙癮并在臨床研究中得到了初步驗證，引起了國內(nèi)外對rTMS用于戒斷煙癮的關(guān)注[8]。本文根據(jù)國內(nèi)外的相關(guān)臨床研究，就rTMS戒斷煙癮機制研究、刺激方案、安全性及客觀評價指標(biāo)等進行綜述，以期為臨床開展rTMS戒斷煙癮提供理論依據(jù)。

1 rTMS戒斷煙癮機制研究

1.1 煙癮形成的機制

煙癮的形成機制與神經(jīng)遞質(zhì)和大腦皮質(zhì)有關(guān)，煙草中的尼古丁成分是對煙草依賴的主要成癮源。吸煙后，煙霧顆粒攜帶尼古丁進入肺循環(huán)，并快速到達腦內(nèi)，與煙堿膽堿受體結(jié)合后，激活投射至中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核殼層、紋狀體及前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)的多巴胺神經(jīng)元，引起多巴胺大量釋放而使機體產(chǎn)生愉悅感。同時，尼古丁的刺激也會增強抑制多巴胺釋放的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)，長期接觸尼古丁可使煙堿膽堿受體敏感性降低，GABA含量減少，加速了多巴胺的釋放[9]。多巴胺系統(tǒng)參與對獎賞的調(diào)節(jié)作用，基于獎勵的學(xué)習(xí)過程，會不斷誘發(fā)吸煙行為。尼古丁的長期暴露會進一步強化這一過程，使腦細胞蛋白表達和突觸連接的改變，引起突觸可塑性改變，使吸煙者吸食更多的煙草，促進煙癮的形成和發(fā)展[9]。Bickel等[10]從神經(jīng)經(jīng)濟學(xué)角度提出競爭神經(jīng)行為決策系統(tǒng)觀點，認為成癮的產(chǎn)生是由于兩個相互競爭的決策系統(tǒng)(沖動和執(zhí)行系統(tǒng))失衡所導(dǎo)致的，即煙癮的形成與吸煙者的吸煙動機和行為決策有關(guān)，當(dāng)吸煙者有吸煙動機而又決策失當(dāng)時，會不斷地誘發(fā)對煙草的渴求，形成煙癮。此外，Naqvi等[11]指出，腦島以及它所附帶的認知功能是煙癮治療的潛在靶點，這一發(fā)現(xiàn)提示對島葉操作可能是一種有效治療煙癮的方法。

1.2 rTMS用于煙癮戒斷的相關(guān)機制研究

rTMS可通過刺激顱腦局部，對腦皮質(zhì)代謝、腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體產(chǎn)生影響。目前對煙癮形成的機制表明，大量多巴胺神經(jīng)支配的PFC以及島葉或成為煙癮形成與戒斷的主要腦區(qū)。因此，運用rTMS刺激PFC和島葉來戒斷煙癮成為研究的熱點。

rTMS治療可影響額葉皮質(zhì)區(qū)內(nèi)多巴胺介導(dǎo)的獎賞系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)，改善獎賞環(huán)路，進而抑制煙癮。Amiaz等[12]使用高頻rTMS刺激48例吸煙患者左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral left prefrontal cortex，DLPFC)，可能引起紋狀體內(nèi)多巴胺分泌增加，改變獎賞系統(tǒng)中調(diào)節(jié)尼古丁成癮的神經(jīng)適應(yīng)，從而有助于抑制尼古丁成癮。Pripfl等[13]通過記錄分析rTMS刺激14例吸煙者DLPFC后腦電δ功率，進一步驗證了多巴胺介導(dǎo)的大腦獎賞系統(tǒng)對煙草成癮具有調(diào)節(jié)作用。Eugenia等[14]通過rTMS刺激小鼠腦部引起額葉皮質(zhì)、海馬和紋狀體多巴胺及5-羥色胺增加，從生物神經(jīng)角度為戒斷煙癮提供了支持。

此外，rTMS還可以促進吸煙者對其吸煙行為的控制。Sheffer等[15]對47例吸煙者和19例不吸煙者進行相同方案的rTMS刺激后發(fā)現(xiàn)，前者吸煙消費降低，而后者無明顯改變，推測rTMS減少香煙消費的機制不僅通過增加獎賞系統(tǒng)中多巴胺的可用性，而與戒煙的意圖或動機相互作用相結(jié)合，即與吸煙的動機抑制相關(guān)。Trojak等[16]通過對37例吸煙者采用rTMS聯(lián)合NRT治療后發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激右DLFPC后增強了行為控制，NRT通過激活煙堿乙酰膽堿受體影響?yīng)勝p系統(tǒng)，兩者結(jié)合治療戒斷煙癮成功率較高。rTMS治療可增強吸煙者對吸煙行為的控制，減少吸煙的動機，利于戒斷煙癮。Dinur-Klein等[17]進一步研究發(fā)現(xiàn)，使用rTMS對PFC和島葉區(qū)進行深刺激，可提高煙草戒斷率和戒斷持久性。通過對額葉皮質(zhì)區(qū)和島葉的深度刺激，可進一步加速多巴胺的分泌和行為認知的強化，增強治療效應(yīng)。上述研究表明，不同的rTMS治療方案可能對煙草戒斷的效果不同。

2 rTMS治療的刺激方案

本文以英文檢索詞“transcranial magnetic stimulation”, “repetitive transcranial magnetic stimulation”, “theta burst stimulation”, “smoking”, “nicotine”, “cigarettes”, “tobacco”, “craving”, “consumption”, “addiction”, “dependence” and “abstinence”在Pubmed(1966年～2020年1月)、EMBASE(1980年～2020年1月)英文數(shù)據(jù)庫中查詢相關(guān)文獻，最終納入臨床研究11篇，統(tǒng)計各研究采用的刺激方案，見表1。

表1 納入研究及刺激方案

所納入的11篇研究中，9篇(82%)對DLPFC腦區(qū)進行了刺激，結(jié)果顯示rTMS刺激DLPFC治療煙癮具有確切療效，但效應(yīng)力和持續(xù)時間相對有限。這是否與刺激參數(shù)(頻率、強度、刺激數(shù)等)及刺激方向(左側(cè)、右側(cè)或雙側(cè))相關(guān)，需要進一步研究。

根據(jù)Naqvi等[23]對腦損傷后吸煙變化的評估提示腦島可能也參與了尼古丁成癮過程。因此，刺激包括腦島在內(nèi)的PFC深層區(qū)域可以對尼古丁成癮產(chǎn)生更有效、更持久的治療效應(yīng)，刺激深度可能與rTMS刺激DLPFC治療煙癮療效的效力和持續(xù)時間有關(guān)。H型線圈較8字線圈具有更深的穿透性，Dinur-Klein等[17]使用H型線圈的rTMS對PFC和島葉區(qū)進行深刺激，結(jié)果顯示煙草戒斷率和戒斷持久性均有所提高。Rose等[18]對額葉上回(superior frontal gyrus，SFG)分別采用10 Hz/1 Hz，90% MRT，刺激時間為2 min，結(jié)果提示1 Hz刺激無明顯改變，10 Hz刺激可提高吸煙渴求程度，但在有吸煙提示情況下對煙草的渴求程度會降低。雖未有更進一步研究，但為rTMS戒斷煙癮提供了多靶點治療的方向。

3 rTMS戒斷煙癮客觀評價指標(biāo)

3.1 腦電圖

腦電圖(electroencephalography，EEG)是從頭皮上將腦部的自發(fā)性生物電位加以放大記錄而獲得的圖形，可記錄腦細胞群的自發(fā)性、節(jié)律性電活動。Fisher等[24]通過對20名非吸煙患者給予6 mg尼古丁后記錄EEG表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)尼古丁攝入后δ(量化產(chǎn)生的特定震蕩帶)能力的降低與戒斷癥狀的減輕有特殊關(guān)系。Knyazev等[25]整理分析得出EEG的δ震蕩帶與多巴胺介導(dǎo)的大腦獎賞機制相關(guān)。Pripfl等[13]通過對14例吸煙者進行rTMS刺激前和40 min內(nèi)分別進行3次測量，結(jié)果顯示與假刺激組相比，rTMS刺激后EEG δ功率明顯降低，且在40 min內(nèi)趨于穩(wěn)定。

3.2 功能核磁共振成像

功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)利用磁振造影來測量神經(jīng)元活動所引發(fā)的血液動力學(xué)的改變。有研究表明，慢性吸煙與多個腦區(qū)(丘腦、額葉皮質(zhì)、杏仁核)的灰質(zhì)減少有關(guān)[26-28]。研究者利用fMRI觀察到在有吸煙相關(guān)提示時，吸煙者獎賞環(huán)路的腦血流量和激活會增加[29]。沈竹靜等[30]對納入的74例吸煙者和39例不吸煙者進行MRI信息采集和處理分析，結(jié)果表明尼古丁依賴者獎賞環(huán)路功能連接較非吸煙者減低。Chang等[21]通過測量rTMS刺激DLPFC和額葉內(nèi)側(cè)上皮質(zhì)后的fMRI數(shù)據(jù)證實，PFC和腦島的腦熵降低，右半球腦血流量(cerebral blood flow，CBF)降低，為監(jiān)測或量化治療效果提供了有價值的手段。因此，在尼古丁成癮性相關(guān)研究中，fMRI可考慮作為定量監(jiān)測和量化評價其療效的有力手段。

3.3 尼古丁及其代謝物可替寧測定

何怡等[31]通過總結(jié)分析出尼古丁及其代謝物可替寧可用于估計人體煙草暴露的劑量和程度，其特異度和靈敏度均較高，成為廣泛使用的評價煙草暴露的生物標(biāo)志。根據(jù)樣本特性，建議短時間煙草暴露檢測可取樣尿液、血液及唾液，長時間暴露可選用頭發(fā)，色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用)提高可替寧測定的靈敏度。上述研究中，此類評價指標(biāo)對rTMS戒斷煙癮療效的監(jiān)測和量化具有重要意義，但由于檢測成本、技術(shù)操作要求等方面，目前未得到進一步應(yīng)用與推廣。

4 rTMS戒斷煙癮的安全性

Eichhammer等[8]采用交叉設(shè)計，對14例吸煙患者左側(cè)DLPFC采取連續(xù)4天的高頻rTMS刺激(真刺激和假刺激各2次)，僅2例出現(xiàn)輕度頭痛，受試者均表示可耐受。Li等[19]納入14例吸煙患者，研究高頻rTMS刺激DLPFC對吸煙者主觀渴求影響，發(fā)現(xiàn)整個試驗過程中有部分患者在初次接受治療時有輕微不適，隨后緩解。Sheffer等[22]納入29例受試者，采用8次20 Hz的rTMS刺激左側(cè)DLPFC，聯(lián)合循證自助干預(yù)觀察臨床療效，治療過程中出現(xiàn)頭痛3例，情緒障礙(焦慮/亢奮)1例，視力模糊1例，頸痛1例，背痛1例，食欲亢進1例，均無需服用相關(guān)藥物，可自行緩解。上述研究顯示，rTMS治療煙癮患者的副作用較少，隨著治療的進行患者均能耐受，提示rTMS戒斷煙癮安全性較高。

5 小結(jié)

目前臨床研究對煙癮形成的機制進行了探索，并證實rTMS戒斷煙癮能取得一定的臨床療效，且安全性較高。此外，還運用一些客觀評價指標(biāo)對以往的主觀評估方法進行了優(yōu)化。但仍存在一定的局限性：①相關(guān)研究開始較早，但進展緩慢，國內(nèi)研究尚處于起步階段；②臨床試驗納入樣本量普遍偏小，導(dǎo)致數(shù)據(jù)統(tǒng)計缺乏說服力；③rTMS刺激方案不統(tǒng)一，刺激部位(不同部位，如額葉與島葉；同一部位的不同位置，如前額葉的背外側(cè)和額葉上回，左右方向等)、刺激線圈、刺激頻率、刺激強度、刺激數(shù)量以及刺激時間等參數(shù)設(shè)置存在較大差異，得出的結(jié)果異質(zhì)性較大；④大多數(shù)試驗研究重點在即時療效，缺乏長期隨訪以了解受試者的遠期療效；⑤評估方法過于主觀化，缺乏客觀評價指標(biāo)。上述因素可能是rTMS在煙癮戒斷臨床指南中僅得到C級(可能有效)推薦的重要原因[7]。

綜上所述，針對rTMS戒斷煙癮的機制，未來研究應(yīng)從生物神經(jīng)角度做進一步探討。提高實驗設(shè)計的嚴謹性，統(tǒng)一刺激方案，增加樣本量、遠期隨訪時間以及客觀評價指標(biāo)，以提高該治療手段的可信度和可行性。