楊忠誠(chéng) 周 萍 袁鳳花 張 皓 劉建華

(三峽大學(xué) 公共衛(wèi)生研究中心[宜昌市疾病預(yù)防控制中心] ， 湖北 宜昌 443003)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的《2018年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示[1]，2018年全球新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病(resistance of rifampicin tuberculosis，RR-TB)患者48.4萬(wàn)例，50%的RR-TB患者來(lái)自印度(27%)、中國(guó)(14%)和俄羅斯(9%)，RR-TB患者中78%為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；全球3.4%的新發(fā)結(jié)核病患者和18%的復(fù)治結(jié)核病患者為MDR/RR-TB，全球MDR/RR-TB發(fā)病率為6.4/10萬(wàn)。中國(guó)7.1%新發(fā)結(jié)核病患者和21%的復(fù)治結(jié)核病患者為MDR/RR-TB，中國(guó)每年新發(fā)MDR/RR-TB患者約6.6萬(wàn)例，是全球MDR/RR-TB疾病負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的三個(gè)國(guó)家之一[1]。宜昌市屬于結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，既往研究顯示，宜昌市菌陽(yáng)結(jié)核病患者中RR-TB占12.72%，MDR-TB占8.94%，宜昌市耐藥情況處于較高水平[2]，耐藥防控形勢(shì)較為嚴(yán)峻。為了解近兩年宜昌市菌陽(yáng)結(jié)核病患者耐藥狀況及主要影響因素，本文回顧性分析了2017～2018年宜昌市結(jié)核病監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，為后續(xù)針對(duì)性防控措施的制定提供數(shù)據(jù)支撐和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于中國(guó)疾病預(yù)防與控制結(jié)核病信息管理系統(tǒng)，以2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)(包括涂片陽(yáng)性和培養(yǎng)陽(yáng)性)肺結(jié)核患者為耐藥檢測(cè)對(duì)象，從全市各結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院收集患者的生物學(xué)標(biāo)本，由當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制機(jī)構(gòu)專人負(fù)責(zé)送至宜昌市耐藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行耐藥性檢測(cè)分析。

1.2 相關(guān)定義

根據(jù)《WS 196-2017 結(jié)核病分類》，初治結(jié)核病患者指：①?gòu)奈匆蚪Y(jié)核病應(yīng)用過(guò)抗結(jié)核藥物治療的患者；②正在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)則用藥而未滿療程的患者；③不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者。復(fù)治結(jié)核病患者指：①因結(jié)核病不合理或不規(guī)則使用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者；②初治失敗和復(fù)發(fā)患者。耐藥結(jié)核病是指對(duì)一種或多種抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核?。荒投嗨幗Y(jié)核病指對(duì)異煙肼、利福平同時(shí)耐藥在內(nèi)的至少兩種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病。

1.3 耐藥結(jié)核病檢測(cè)

采用溶解曲線分子生物學(xué)檢測(cè)方法對(duì)異煙肼和利福平進(jìn)行耐藥性檢測(cè)分析。對(duì)于初治肺結(jié)核患者第一次分子生物學(xué)檢測(cè)利福平耐藥時(shí)，重新采集另一份陽(yáng)性標(biāo)本用同樣檢測(cè)方法進(jìn)行復(fù)查，若第二次檢測(cè)仍為利福平耐藥，則判定為利福平耐藥；若第二次檢測(cè)為利福平敏感或未開展第二次檢測(cè)，則判定為利福平敏感[3]。對(duì)于復(fù)治患者僅需一次分子生物學(xué)檢測(cè)即可判定。

1.4 質(zhì)量控制

結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院門診醫(yī)生詳細(xì)詢問(wèn)患者基本信息和抗結(jié)核治療史，并錄入結(jié)核病管理信息系統(tǒng)，結(jié)防機(jī)構(gòu)醫(yī)生及時(shí)進(jìn)行隨訪并仔細(xì)核對(duì)錄入信息。結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院按照實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部操作規(guī)程進(jìn)行檢測(cè)，每季度接受市級(jí)實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量控制和督導(dǎo)考核，市級(jí)試驗(yàn)室每年接受國(guó)家和省級(jí)結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)熟練度測(cè)試，每年考核成績(jī)優(yōu)秀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2010和SPSS 18.0軟件分別對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，利用率和構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)和非條件logistic回歸進(jìn)行單因素和多因素統(tǒng)計(jì)分析，用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來(lái)估計(jì)各因素與耐藥的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2017～2018年全市共收集2 372例菌陽(yáng)結(jié)核病患者生物標(biāo)本進(jìn)行耐藥檢測(cè)，其中男性1 663例(70.11%)，女性709例(29.89%)；<20歲31例(1.31%)，20～39歲413例(17.41%)，40～59歲682例(28.75%)，≥60歲1 246例(52.53%)；農(nóng)民1 434例(60.46%)，非農(nóng)民其他職業(yè)合計(jì)938例(39.54%)；初治患者1 968例(82.97%)，復(fù)治患者404例(17.03%)，詳見(jiàn)表1。

2.2 耐藥概況

2017～2018年菌陽(yáng)結(jié)核病患者對(duì)異煙肼耐藥率為16.23%，對(duì)利福平耐藥率為7.55%，耐多藥率為4.72%。其中2018年異煙肼耐藥率較2017年上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.085，P=0.043)，而利福平耐藥率、耐多藥率以及初治和復(fù)治患者各耐藥率在2017～2018年間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)肺結(jié)核患者基本情況[n(%)]

表2 2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)肺結(jié)核患者耐藥情況[n(%)]

表3 2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)肺結(jié)核患者耐藥單因素分析

2.3 耐藥單因素及多因素分析

2017～2018年菌陽(yáng)結(jié)核病患者耐藥單因素分析顯示，復(fù)治患者的異煙肼耐藥率、利福平耐藥率和耐多藥率均高于初治患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=49.354，P<0.001；χ2=131.774，P<0.001；χ2=76.318，P<0.001)。男性利福平耐藥率和耐多藥率均高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.873，P=0.002；χ2=4.016，P=0.045)。詳見(jiàn)表3。

2017～2018年菌陽(yáng)結(jié)核病患者耐藥多因素logistic回歸分析賦值表見(jiàn)表4，多因素分析結(jié)果顯示，復(fù)治患者發(fā)生異煙肼耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是初治患者的2.416倍，復(fù)治、男性及40～59歲年齡組患者是發(fā)生利福平耐藥的危險(xiǎn)因素，而復(fù)治、40～59歲年齡組患者發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)較高，詳見(jiàn)表5。

表4 logistic回歸分析自變量賦值表

表5 2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)肺結(jié)核患者耐藥多因素分析

3 討論

近年來(lái)，宜昌市借助全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目、中蓋結(jié)核病項(xiàng)目和耐藥患者最基本關(guān)懷服務(wù)包開發(fā)與測(cè)試項(xiàng)目開展耐藥結(jié)核病篩查工作，加強(qiáng)耐藥結(jié)核病患者治療管理，建立并逐步完善全市耐藥結(jié)核病防治服務(wù)體系，已取得良好耐藥防治效果，2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)結(jié)核病患者異煙肼耐藥率為16.23%，利福平耐藥率為7.55%，耐多藥率為4.72%，低于2009～2014年平均水平[2]。初治患者中4.73%為MDR/RR-TB，低于WHO估計(jì)的中國(guó)初治患者的平均水平(7.1%為MDR/RR-TB)[1]，與江西[4]、山東[5]等地區(qū)相近；復(fù)治患者中21.29%為MDR/RR-TB，與WHO估計(jì)的中國(guó)復(fù)治患者水平(21%為MDR/RR-TB)相當(dāng)[1]，低于重慶[6]、大連[7]等地。

本研究顯示，復(fù)治患者發(fā)生耐藥和耐多藥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于初治患者，且復(fù)治患者耐藥率和耐多藥率明顯高于初治患者。一般認(rèn)為，治療依從性差、治療不規(guī)范、染色體突變和耐藥結(jié)核桿菌傳播是導(dǎo)致復(fù)治患者產(chǎn)生耐藥及耐多藥的主要原因[8，9]，但宜昌市82.97%的菌陽(yáng)患者、70.65%的異煙肼耐藥患者、51.96%的利福平耐藥患者及52.68%的耐多藥患者均為初治患者。因此，不能忽視數(shù)量龐大的初治患者中原發(fā)性耐藥問(wèn)題。且有研究表明耐藥和耐多藥結(jié)核病患者主要由原發(fā)性傳播造成的[10，11]。更有研究報(bào)道近期傳播是復(fù)治患者產(chǎn)生耐藥的主要原因[12]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療和全程管理耐藥患者是減少耐藥結(jié)核病在人群中傳播的主要措施[13]。

2017～2018年宜昌市菌陽(yáng)結(jié)核病患者中，男性遠(yuǎn)多于女性，單因素分析顯示，男性利福平耐藥率和耐多藥率均高于女性，多因素分析則顯示，男性發(fā)生利福平耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.640倍，性別間耐藥及耐多藥率的差別可能主要與治療依從性、接觸結(jié)核分枝桿菌的機(jī)會(huì)、生物學(xué)因素、吸煙、飲酒等因素相關(guān)[14]。本次納入研究的患者中60歲以上年齡組患者占52.53%，高于其他任何年齡組，但40～59歲年齡組患者耐藥率及耐多藥率高于其他年齡組。多因素分析顯示，40～59歲年齡組患者發(fā)生利福平耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是60歲以上年齡組的1.506倍。該年齡組人群為社會(huì)主要?jiǎng)趧?dòng)力和家庭收入支柱，生活壓力大、治療依從性較差、機(jī)體免疫力逐漸下降等更容易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，且該組人群社交范圍廣、流動(dòng)性強(qiáng)，感染和傳播耐藥結(jié)核分枝桿菌的機(jī)會(huì)更大[15-17]。因此，應(yīng)加強(qiáng)該類人群的結(jié)核病防治工作，減少耐藥結(jié)核病的感染和傳播，避免家庭產(chǎn)生災(zāi)難性支出以及因病致貧、因病返貧的發(fā)生。

本研究對(duì)近兩年的耐藥情況和主要影響因素進(jìn)行了分析，雖然耐藥情況較以往有所降低，但耐藥防治形勢(shì)依然嚴(yán)峻，且耐藥結(jié)核病具有治療療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、不良反應(yīng)多、患者依從性差、治療管理難度大、治療成功率低等特點(diǎn)[13]，是當(dāng)前結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。一方面應(yīng)加大耐藥可疑者的篩查力度，提高篩查質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥患者，開展規(guī)范治療，減少耐藥結(jié)核桿菌的傳播；另一方面應(yīng)加強(qiáng)患者(尤其是復(fù)治、男性、40～59歲)的治療管理，提高醫(yī)療保障水平，開展針對(duì)性的健康宣傳、咨詢關(guān)懷等健康管理服務(wù)，提高患者治療依從性，減少繼發(fā)性耐藥的發(fā)生，從而達(dá)到有效控制耐藥的目的。