郭柱力 丁家望 呂志陽 賀 超 吳 輝 滕 林 李 松

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 心血管內(nèi)科 & 三峽大學(xué) 心血管病研究所， 湖北 宜昌 443003)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能障礙導(dǎo)致心室充盈或射血分?jǐn)?shù)下降的一組臨床綜合征，是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢[1]。諸多證據(jù)表明，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+循環(huán)異常在CHF的發(fā)展中起關(guān)鍵作用[2]。Ca2+參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的舒縮活動，其循環(huán)障礙可顯著降低心肌舒縮功能[3]。肌漿網(wǎng)及各類鈣通道功能障礙導(dǎo)致Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常可能是心力衰竭發(fā)生的重要因素之一[4]。CHF患者心肌細(xì)胞膜上L型Ca2+通道密度降低使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，從而影響心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)[5]。Yang等[6]研究表明嚴(yán)重和持久的低鈣血癥對心臟功能損害極大，可致心肌病發(fā)生，當(dāng)血鈣濃度糾正時，心臟功能及心衰癥狀將出現(xiàn)不同程度好轉(zhuǎn)[7]。

臨床工作中常忽視低鈣血癥對CHF患者的影響，本研究回顧性分析2017年2月～2019年3月我院心內(nèi)科收治的CHF患者的臨床資料，進(jìn)一步探討CHF與低鈣血癥的關(guān)系，以期為CHF患者提供更精準(zhǔn)、更安全的治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

抽取2017年2月～2019年3月因CHF入住我院的患者，將NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的CHF患者納入本研究。CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國心衰指南[8]：入院標(biāo)準(zhǔn)：①具備心衰的癥狀和體征；②左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低或正常；③N末端B型利鈉肽前體( N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)>125 ng/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死、急性心肌炎患者；②合并甲狀旁腺功能減退、腎功能衰竭、維生素D代謝障礙等原因引起繼發(fā)性低鈣血癥的患者；③住院資料不全、缺失或錯誤的患者。

1.2 資料收集與方法

采用回顧性病例資料的收集方法，收集信息包括：患者年齡、性別、入院時NYHA心功能分級、入院后首次實驗室檢查(血清鈣、血肌酐、血尿酸、NT-pro BNP)、超聲心動圖檢查[LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)]。

1.3 相關(guān)定義

血清鈣低于2.2 mmol/L稱為低鈣血癥，采用NYHA心功能分級[9]。根據(jù)2018年中國心力衰竭診療指南將CHF分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF, LVEF<40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF，40%≤LVEF<49%)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF, LVEF≥50%)[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組樣本均數(shù)比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗。采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入176例患者，男性94例，女性82例，平均年齡64.25±6.35歲；病因包括冠心病(42.61%)、高血壓病(19.32%)、瓣膜性心臟病(15.34%)、心肌病(13.64%)、肺源性心臟病(5.68%)及先天性心臟病(2.27%)等；NYHA心功能分級Ⅱ級51例、Ⅲ級79例、Ⅳ級46例，實驗室檢查及超聲心動圖基本情況見表1。

2.2 不同心功能分級患者血清鈣水平與低鈣血癥發(fā)生率

不同NYHA心功能分級CHF患者血清鈣水平與低鈣血癥發(fā)生率見表2。所有患者低鈣血癥總發(fā)生率為75.57%(133例)，心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級組患者低鈣血癥發(fā)生率分別為58.82%(30例)、79.75%(63例)、86.96%(40例)，心功能Ⅱ級組低鈣血癥發(fā)生率明顯低于心功能Ⅲ級和Ⅳ級組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。心功能Ⅱ級、Ⅲ級及Ⅳ級組患者血清鈣水平分別為2.14±0.17 mmol/L、2.08±0.15 mmol/L、2.03±0.14 mmol/L，心功能Ⅱ級組血清鈣水平明顯高于Ⅲ級、Ⅳ級組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，心功能Ⅲ級組和Ⅳ級組血清鈣水平相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.12)。

表1 176例患者基本資料

表2 不同心功能分級血清鈣水平及低血癥發(fā)生率

2.3 不同射血分?jǐn)?shù)患者的血清鈣水平與低鈣血癥發(fā)生率

不同射血分?jǐn)?shù)患者血清鈣水平與低鈣血癥發(fā)生率見表3。HFrEF組、HFmrEF組及HFpEF組血清鈣水平分別為1.90±0.08 mmol/L、2.03±0.14 mmol/L和2.17±0.14 mmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。三組患者低鈣血癥發(fā)生率分別為82.35%(42例)、64.44%(29例)和77.50%(62例)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 不同射血分?jǐn)?shù)患者血清鈣水平及低鈣血癥發(fā)生率

2.4 低鈣血癥組及血鈣正常組患者各項指標(biāo)比較

與血鈣正常組相比，低鈣血癥組血肌酐、血尿酸、NT-pro BNP、LVEDD升高，LVEF降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

2.5 患者血鈣水平與各項指標(biāo)的相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析血清鈣與心功能級別、血肌酐、血尿酸、NT-pro BNP、LVEF、LVEDD的相關(guān)性(見圖1)，結(jié)果顯示血鈣水平與心功能級別、血肌酐、血尿酸、NT-pro BNP呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)(均P<0.01)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)CHF患者血鈣水平與心功能分級相關(guān)，心功能越差低鈣血癥發(fā)生率越高且血清鈣水平越低，此結(jié)論與我國西南地區(qū)研究結(jié)果相似[10]。CHF患者出現(xiàn)低鈣血癥的機(jī)制多且復(fù)雜，可能與肝功能異常、腎功能異常、維生素D降低等有關(guān)[11]。CHF患者肝臟淤血、肝功能障礙，導(dǎo)致1,25二羥維生D3[1,25(OH)2D3]生成顯著減少。1,25(OH)2D3降低不僅使鈣吸收減少、鈣排泄增加，還可促進(jìn)鈣沉積并減少其釋放，進(jìn)而導(dǎo)致血Ca2+濃度降低[12]。此外，CHF患者多合并腎功能障礙，致磷酸鹽排泄減少，血液中磷酸鹽濃度上升進(jìn)而與血清鈣離子結(jié)合增多，導(dǎo)致血清Ca2+濃度下降[13]。亦有學(xué)者認(rèn)為，維生素D缺乏與CHF病程進(jìn)展密切相關(guān)，隨著心功能分級加重，維生素D缺乏越明顯，活化的維生素D3隨之減少，間接促進(jìn)腸道吸收Ca2+減少，同時腎內(nèi)羥化酶活性增強(qiáng)，患者出現(xiàn)腎功能障礙，進(jìn)一步加重腸道Ca2+吸收障礙，致血清Ca2+濃度降低[14]。CHF可導(dǎo)致胃腸淤血、食欲下降、胃腸鈣吸收下降，血鈣降低；同時CHF患者使用利尿藥可引起鈣排泄增多[15]。以上均是CHF患者出現(xiàn)低鈣血癥的原因。

低鈣血癥加重CHF患者癥狀的原因有以下幾個方面。①低鈣血癥引起心肌興奮收縮-偶聯(lián)改變，血清Ca2+減少引起肌漿網(wǎng)Ca2+容量降低，細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變減少，致心肌興奮-收縮偶聯(lián)異常，引起心肌收縮功能障礙而加重心衰[3]。②CHF時RyR2通道開放增加，舒張期肌漿網(wǎng)中Ca2+釋放增加且鈣容量減少，這種局部受限的Ca2+釋放伴隨肌漿網(wǎng)內(nèi)相關(guān)區(qū)域Ca2+減少，形成所謂的鈣閃爍，引起細(xì)胞遷移，促進(jìn)CHF進(jìn)一步發(fā)展[4,16]。③低鈣血癥常繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)在升高血清Ca2+濃度時可引起醛固酮分泌增多，增多的醛固酮將促進(jìn)腎臟對Ca2+和Mg2+的排泄，從而加重低鈣血癥，低鈣血癥又進(jìn)一步刺激甲狀旁腺激素水平升高，高濃度的甲狀旁腺激素可誘導(dǎo)心肌鈣超載和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)三磷酸腺苷水平下降，加速心肌細(xì)胞纖維化和壞死[17]。本研究未能分析不同心功能分級患者甲狀旁腺激素水平與心功能的關(guān)系，后期我們將深入研究。

本研究結(jié)果顯示，CHF患者血清Ca2+水平與血肌酐和血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。CHF患者腎功能異常與其低灌注有關(guān)，CHF患者因心臟收縮或舒張功能進(jìn)行性下降，心排血量逐漸減少，有效循環(huán)血量降低，導(dǎo)致腎臟灌注不足進(jìn)而發(fā)生缺血損傷，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活又引起外周及腎小血管收縮，進(jìn)一步加重腎損害，導(dǎo)致腎功能不全[18]。近年來，大量研究表明高尿酸血癥與CHF密切相關(guān)，血尿酸水平與中重度CHF患者死亡率呈線性關(guān)系，提示血尿酸水平可用以判斷中重度CHF患者的預(yù)后[19]。結(jié)合上述研究結(jié)果，我們推測血清Ca2+水平可預(yù)測中重度CHF患者的臨床療效及預(yù)后。

本研究為回顧性研究，結(jié)果證實低鈣血癥與CHF密切相關(guān)，CHF可引起血清Ca2+水平下降，此結(jié)果可加速心功能惡化，臨床中可通過血清Ca2+水平預(yù)測患者預(yù)后。然而本研究僅討論了CHF患者血清鈣與CHF的相關(guān)性，還有諸多問題需要深入探討，例如CHF影響血清鈣水平的機(jī)制、不同心功能分級患者甲狀旁腺激素水平與心功能的關(guān)系、CHF合并低鈣血癥患者的處理等。上述問題皆有待進(jìn)一步研究，以期為臨床提供更多指導(dǎo)。