劉克鋒 張瑩瑩 楊麗 李哲 張瑞 趙杰

摘 要 目的：系統(tǒng)評價低分子肝素聯(lián)合黃體酮治療胚胎移植患者反復(fù)種植失敗（RIF）的有效性和安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法： 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，收集低分子肝素聯(lián)合黃體酮（試驗(yàn)組）對比黃體酮（對照組）用于RIF患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或觀察性研究，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年7月。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具和Newcastle-Ottawa Scale評價量表分別對RCT和觀察性研究進(jìn)行質(zhì)量評價。采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入15項研究，包括10項RCT和5項觀察性研究，合計2 353例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的著床率[RR=1.41，95%CI（1.24，1.60），P<0.01]、妊娠率[RR=1.38，95%CI（1.23，1.56），P<0.01]、活產(chǎn)率[RR=1.41，95%CI（1.19，1.67），P<0.01]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;流產(chǎn)率[RR=0.54，95%CI（0.33，0.86），P=0.01]顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，年齡≥35歲患者著床率[RR=2.38，95%CI（1.31，4.31），P=0.004]、妊娠率[RR=2.58，95%CI（1.62，4.11），P<0.001]均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)主要是少量出血和注射部位瘀斑，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：低分子肝素聯(lián)用黃體酮可提高RIF患者的胚胎著床率、妊娠率和活產(chǎn)率，降低其流產(chǎn)率，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 低分子肝素;胚胎移植;反復(fù)種植失敗;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of low-molecular-weight heparin combined with progesterone in the treatment of repeated implant failure （RIF） in embryo transfer patients， and to provide reference for clinical use of it. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trail （RCT） or observational study about low-molecular-weight heparin combined with progesterone （trial group） versus progesterone （control group） for RIF patients were collected during the inception to Jul. 2020. After data extraction of studies met included criteria， the Cochrane 5.1.0 bias risk assessment tool and the Newcastle-Ottawa Scale evaluation scale were used to evaluate the quality of RCTs and observational studies. Rev Man 5.3 software was used for Meta-analysis. RESULTS： A total of 15 studies were included， including 10 RCTs and 5 observational studies， with a total of 2 353 patients. Results of Meta-analysis showed that the implantation rate [RR=1.41， 95%CI （1.24， 1.60）， P<0.01]， pregnancy rate [RR=1.38， 95%CI （1.23， 1.56）， P<0.01]， live birth rate [RR=1.41， 95%CI （1.19， 1.67）， P<0.01] of trial group were significantly higher than those of control group， with ?statistical significance; while the abortion rate [RR=0.54， 95%CI （0.33， 0.86）， P=0.01] of trial group was significantly lower than that of control group， with ?statistical significance. The results of subgroup analysis showed that the implantation rate [RR=2.38， 95%CI （1.31， 4.31）， P=0.004] and pregnancy rate [RR=2.58， 95%CI （1.62， 4.11）， P<0.001] of patients over 35 years old in trial group were higher than control group， with ?statistical significance. The main ADR of 2 groups were a small amount of bleeding and ecchymosis at the injection site. No severe ADR was observed. CONCLU- SIONS： Low-molecular-weight heparin combined with progesterone can improve the embryo implantation rate， pregnancy rate and live birth rate of RIF patients， reduce the abortion rate， with good safety.

KEYWORDS ? Low-molecular-weight heparin; Embryo transfer; Repeated implantation failure; Effectiveness; Safety; Meta- analysis

體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)自誕生以來就發(fā)展迅速，已經(jīng)成為治療不孕的有效方案，然而其在為廣大不孕癥患者帶來希望的同時，仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)不明原因的胚胎反復(fù)種植失敗（Repeated implantation failure，RIF），給患者帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力，已成為當(dāng)前輔助生殖領(lǐng)域亟需解決的問題[1]。2005年，歐洲人類生殖和胚胎年會提出將優(yōu)質(zhì)胚胎連續(xù)3次或者移植胚胎數(shù)目大于10個而未妊娠成功稱為RIF[1]。Coughlan C等[2]建議，將RIF定義為40歲以下女性中，至少經(jīng)過3次鮮胚或凍胚周期，或者移植4個優(yōu)質(zhì)胚胎而未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠。導(dǎo)致種植失敗的因素很多，例如子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、胚胎質(zhì)量不高、移植技術(shù)不當(dāng)、子宮內(nèi)膜接受能力低、母體免疫異常等[3-6]。有研究表明，血栓形成和抗磷脂抗體也與RIF有關(guān)[7-8]，而低分子肝素除了其抗凝血作用外，還可以通過與某些黏附分子、生長因子、細(xì)胞因子和酶（基質(zhì)金屬蛋白酶）的相互作用，在胚胎植入過程中發(fā)揮有益作用[9-10]。但是，目前國內(nèi)外關(guān)于低分子肝素是否有益于RIF的研究結(jié)果并不一致，本研究通過采用Meta分析的方法系統(tǒng)探討低分子肝素治療RIF的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、隊列或者病例對照研究;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 年齡18～50歲、在IVF-ET中移植胚胎≥3次或者優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)≥4枚、術(shù)前常規(guī)檢查未見異常、仍未獲得臨床妊娠的女性。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組常規(guī)給予黃體酮;試驗(yàn)組患給予低分子肝素+黃體酮。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①著床率;②妊娠率;③流產(chǎn)率;④活產(chǎn)率;⑤試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床研究;非中、英文文獻(xiàn);全文無法獲取或數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn);重復(fù)研究 ;病例報道;綜述類或評論性研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“低分子肝素”“胚胎移植”“RIF”;英文檢索詞包括“Low-molecular-weight heparin”“Embryo transfer”“Repeated implantation failure”等。檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式;檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年7月。同時，檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧則通過討論解決或由第3位研究者協(xié)商解決。資料提取包括第一作者及發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、體質(zhì)量、用藥方案、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價結(jié)果

采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具對RCT的質(zhì)量進(jìn)行評價，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究對象和實(shí)施者的盲法、結(jié)局評估者盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報道、其他偏倚7個方面，每個方面又分為高風(fēng)險偏倚、低風(fēng)險偏倚和不清楚3個等級[11-12]，采用Newcastle-Ottawa Scale評價量表根據(jù)11個評價條目對隊列或病例對照研究文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價[13-14]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[11]。同時，對部分報道了亞組數(shù)據(jù)的指標(biāo)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析;采用Stata14.0軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，使用非參數(shù)剪補(bǔ)法校正發(fā)表偏倚引起的漏斗圖不對稱的問題[15-16]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)286篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入15篇（項）研究[17-31]，包括10項RCT[17-19，21-22，24-28]和5項隊列或病例對照研究[20，23，29-31]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本信息

本研究共納入15項研究[17-31]，包括2 353例患者，其基本信息見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

10篇RCT[17-19，21-22，24-28]的Cochrane偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見表2。其中，隨機(jī)序列的產(chǎn)生中有5項研究[22，24-27]由于是根據(jù)患者意愿進(jìn)行分組，故而被評為高風(fēng)險;研究對象和實(shí)施者的盲法中有7項研究[21-22，24-28]由于研究對象或?qū)嵤┱咧婪纸M，故而被評為高風(fēng)險。5篇觀察性研究[20，23，29-31]的Newcastle-Ottawa Scale評價量表中有11個評價條目評分均不低于6分。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 著床率 有13項研究[17-19，21-25，27-31]報道了2 088例患者的著床率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者著床率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.41，95%CI（1.24，1.60），P<0.01]。

2.4.2 妊娠率 有15項研究[17-31]報道了2 353例患者的妊娠率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I 2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的妊娠率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.38，95%CI（1.23，1.56），P<0.01]。

2.4.3 流產(chǎn)率 有8項研究[17，23-24，26-28，30-31]報道了1 198例患者的流產(chǎn)率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的流產(chǎn)率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.54，95%CI（0.33，0.86），P=0.01]。

2.4.4 活產(chǎn)率 有9項研究[17-19，21，23，26，28-30]報道了1 366例患者的活產(chǎn)率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.37，I 2=7%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。 Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者活產(chǎn)率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.41，95%CI（1.19，1.67），P<0.01]。

2.4.5 亞組分析 根據(jù)年齡分層進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對于年齡<35歲的患者，兩組患者胚胎著床率[RR=1.38，95%CI（0.85，2.22），P=0.19]、妊娠率[RR=1.37，95%CI（0.88，2.14），P=0.16]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;對于年齡≥35歲的患者，試驗(yàn)組患者的著床率[RR=2.38，95%CI（1.31，4.31），P=0.004]、妊娠率[RR=2.58，95%CI（1.62，4.11），P<0.01]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖6、圖7。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

試驗(yàn)組患者的主要不良反應(yīng)是注射部位出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑，少量患者有出血或肝酶水平升高現(xiàn)象，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，而對照組患者未發(fā)生不良反應(yīng)，詳見表3。

2.6 發(fā)表偏倚

以妊娠率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)研究分布不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖8。采用非參數(shù)剪補(bǔ)法對發(fā)表偏倚造成的漏斗圖不對稱進(jìn)行校正，結(jié)果顯示新的合并效應(yīng)量估計值變化不大，表明發(fā)表偏倚影響不大、結(jié)果比較穩(wěn)健，詳見圖9。

2.7 敏感性分析

采用Stata 14.0 軟件，以妊娠率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，排除任何一項研究的結(jié)局效應(yīng)量均未發(fā)生顯著性變化，表明結(jié)果穩(wěn)健可信，詳見圖10。

3 討論

胚胎移植是一個復(fù)雜的過程，其植入成功率僅約30%[2]，而關(guān)于胚胎移植失敗的原因尚不完全清楚，目前學(xué)界認(rèn)為大致包含胚胎質(zhì)量和母體因素兩個方面，比如母體子宮內(nèi)膜容受性差、生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常、血栓前狀態(tài)和免疫系統(tǒng)異常等[4，32-33]。其中，母體血栓前狀態(tài)被認(rèn)為是引起RIF的重要原因[34-35]。血栓前狀態(tài)是由各種因素引起的凝血、止血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)的一種病理過程，容易使全身血液處于高凝狀態(tài)[27]，其導(dǎo)致RIF的研究越來越受到關(guān)注。有研究認(rèn)為，妊娠后孕婦的凝血時間會生理性縮短，而高凝狀態(tài)可以保護(hù)機(jī)體避免產(chǎn)后出血;如果母體長期處于異常高凝的病理狀態(tài)中，會引起子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，容易形成微血栓，引起胚胎缺血缺氧、營養(yǎng)障礙，致使胚胎著床失敗或早期流產(chǎn)[28，36-37]。

低分子肝素除了抗凝血和抗血栓之外，還有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和改善滋養(yǎng)層細(xì)胞等作用[29]。有研究認(rèn)為，肝素結(jié)合表皮生長因子（HB-EGF）在胚胎植入和胎盤早期發(fā)育階段發(fā)揮了重要作用[38-39];HB-EGF在妊娠前3個月的滋養(yǎng)層中高水平表達(dá)，可誘導(dǎo)侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞表型并抑制細(xì)胞凋亡，而EGF與其受體的結(jié)合和激活需要肝素[40-41]。與此同時，低分子肝素可使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）增加，有助于EGF受體的激活，從而阻止滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡[42]。此外，低分子肝素可增加胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGF-BP）的合成，從而調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ作用，改善胚胎植入結(jié)果[43-44]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素用于RIF患者，其著床率、妊娠率和活產(chǎn)率均高于對照組，而流產(chǎn)率低于對照組，并且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，在黃體酮的基礎(chǔ)上加用低分子肝素可以提高RIF患者的胚胎著床率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時可以降低流產(chǎn)率;而其不良反應(yīng)主要是注射部位的瘀點(diǎn)、瘀斑及少量出血，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，使用低分子肝素對于RIF患者或許是一種可行的藥物治療方法。

本研究局限性包括：（1）大部分研究隨機(jī)化方法不夠清楚，降低了文獻(xiàn)質(zhì)量和結(jié)果的可靠性 ;（2）大部分研究未描述具體的分配隱藏和盲法，可能存在實(shí)施、測量等偏倚;（3）納入研究的樣本量較小，檢驗(yàn)效能可能不足。因此，本文結(jié)論有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-08-26 修回日期：2020-09-23）

（編輯：劉明偉）