李瑞雪，羅浩，楊雪，張育泉，盧琴，程義局，杜娟

（1貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng)；2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，貴州 貴陽(yáng)）

0 引言

吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）對(duì)于存在變態(tài)反應(yīng)的炎癥作用具有顯著的抵抗功能，全身使用糖皮質(zhì)激素能夠顯著緩解COPD患者的病情，有效地促進(jìn)患者肺功能的恢復(fù)，利于患者預(yù)后。吸入型糖皮質(zhì)激素是對(duì)哮喘患者進(jìn)行治療的基礎(chǔ)，對(duì)于病情反復(fù)加重的患者具有明顯的緩解作用，但在目前臨床應(yīng)用的過(guò)程中仍然存在爭(zhēng)議，本次研究探討在慢性阻塞性肺疾病患者中白介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)以及ICS在對(duì)患者治療中的應(yīng)用，現(xiàn)將具體內(nèi)容做如下綜述。

1 IL-8 及TNF-α 在COPD 患者疾病穩(wěn)定期中的表達(dá)

1.1 IL-8 表達(dá)的意義

IL-8的主要功能是與趨化因子相結(jié)合進(jìn)而與其產(chǎn)生相互作用，使T淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞募集與激活；與此同時(shí)，IL-8對(duì)于中性粒細(xì)胞的凋亡具有顯著的抑制作用，進(jìn)而能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞壽命的有效延長(zhǎng)[1]。中性粒細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制為維持血液循環(huán)、器官及組織中的中性粒細(xì)胞的功能及數(shù)量，進(jìn)而能夠合理有效地對(duì)中性粒細(xì)胞進(jìn)行清除，從而能夠有效地控制炎癥的發(fā)生及發(fā)展[2，3]。因此，對(duì)COPD患者在治療的過(guò)程中能夠有效通過(guò)降低患者的血清中IL-8水平以及對(duì)中性粒細(xì)胞的凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而對(duì)炎癥反應(yīng)的情況進(jìn)行有效的控制，最終使患者氣道阻塞的情況得到顯著好轉(zhuǎn)。同時(shí)IL-8能夠通過(guò)旁分泌以及自分泌的作用而擴(kuò)大對(duì)患者的炎癥反應(yīng)[4]。在目前所有研究的報(bào)道中表明，COPD患者痰液中的IL-8水平與患者的肺活量等呈現(xiàn)一定的負(fù)相關(guān)性。還有相關(guān)研究證實(shí)，COPD患者的反應(yīng)氣流受限的指標(biāo)與患者肺泡中巨噬細(xì)胞釋放的炎癥因子IL-8水平具有一定的負(fù)相關(guān)性，同時(shí)與患者的最大呼氣量以及肺活量具有負(fù)相關(guān)性。由此表明，IL-8水平是導(dǎo)致患者肺功能下降的主要炎癥因子[5]。

1.2 TNF-α 的表達(dá)意義

TNF-α 是具有多種系統(tǒng)生物活性的細(xì)胞因子，能夠參與多種的病理、生理以及免疫的過(guò)程。TNF-α 具有相對(duì)廣泛的生物學(xué)活性，其主要由巨噬細(xì)胞以及單核細(xì)胞產(chǎn)生，與此同時(shí)，由淋巴因子以及中性粒細(xì)胞激活的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及殺傷細(xì)胞等均能夠產(chǎn)生[6]。TNF-α 對(duì)于IL-8的釋放以及合成具有強(qiáng)烈的誘導(dǎo)功能，在患者出現(xiàn)急性感染的情況時(shí)，該細(xì)胞水平能夠通過(guò)巨噬細(xì)胞的激活而增多。T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞是COPD患者的支氣管肺泡灌洗液、痰以及肺組織中重要的炎癥細(xì)胞因子，在患者局部的防御反應(yīng)中具有至關(guān)重要的功能，它們同時(shí)能夠產(chǎn)生包含TNF-α 在內(nèi)的多種炎癥因子，當(dāng)其大量出現(xiàn)時(shí)，會(huì)對(duì)患者的機(jī)體產(chǎn)生一定的損傷，進(jìn)而威脅患者的生命安全[7]。TNF-α 具有多種前炎癥介質(zhì)的作用，其中包含有效促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒伴蛋白水解酶呼吸以及釋放等的功能。吸煙等多種危險(xiǎn)因素能夠明顯損傷患者支氣管的上皮細(xì)胞，通過(guò)上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等分泌的TNF-α 能夠有效地促進(jìn)炎癥因子的活化以及趨化，進(jìn)而使氣道的結(jié)構(gòu)受到破壞[8]。相關(guān)研究表明，COPD患者血清中腫瘤壞死因子-α 水平的升高，能夠顯著加重患者的病情，同時(shí)其炎癥因子水平明顯高于穩(wěn)定期COPD患者的水平，與此同時(shí)COPD患者的TNF-α 水平與IL-8水平具有一定的正相關(guān)性，能夠在COPD患者中進(jìn)行互相調(diào)節(jié)，從而對(duì)患者的病情產(chǎn)生共同作用[9]。對(duì)于穩(wěn)定期內(nèi)的COPD患者采用ICS治療，能夠顯著降低TNF-α 水平與IL-8水平，促使患者氣道的炎癥反應(yīng)情況得到明顯改善，進(jìn)而促進(jìn)患者臨床癥狀的顯著改善，利于患者預(yù)后。

2 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

2.1 糖皮質(zhì)激素的作用原理

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本原理為基因效應(yīng)，激素進(jìn)入細(xì)胞后與胞漿中的受體進(jìn)行結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核當(dāng)中，從而對(duì)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的情況產(chǎn)生一定影響，進(jìn)而引發(fā)轉(zhuǎn)錄情況的減少或者增加，促使相關(guān)介質(zhì)的蛋白水平得到有效改變，最終影響分子以及炎癥細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎的功能。此外，對(duì)于脂皮素1的生成具有顯著的誘導(dǎo)功能，進(jìn)而對(duì)磷酸酶A2產(chǎn)生抑制功能，進(jìn)而影響花四烯酸的代謝情況，促使炎癥介質(zhì)的釋放情況顯著降低，最終發(fā)揮其抗炎功能[10]。糖皮質(zhì)激素能夠抑制多種炎癥因子水平的產(chǎn)生，如TNF-α 以及IL-8等，同時(shí)能夠在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)黏附分子水平具有顯著的抑制作用，進(jìn)而影響?zhàn)じ椒肿右约凹?xì)胞因子等生物效應(yīng)的發(fā)揮，促使聚集能力以及白細(xì)胞移動(dòng)的情況顯著降低，同時(shí)能夠?qū)ρ仔匝艿氖湛s情況進(jìn)行有效的抑制，避免血管通透性增加的情況出現(xiàn)，進(jìn)而降低炎性細(xì)胞的滲出以及組織液的生成情況。

通過(guò)對(duì)健康者在一定量的糖皮質(zhì)激素存在時(shí)患者的免疫反應(yīng)以及正常炎癥反應(yīng)的觀察，以及高劑量糖皮質(zhì)激素在對(duì)過(guò)度炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制過(guò)程中及實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，生理性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用具有抑制及允許的功能。在糖皮質(zhì)激素處于臨界濃度的情況下，其受體的水平與炎癥介質(zhì)的水平保持一致，從而引發(fā)有效的炎癥反應(yīng)；在糖皮質(zhì)激素處于極限濃度的情況下，即為處于極低或者極高的水平時(shí)，兩者之間不平衡的情況從而導(dǎo)致有效的炎癥反應(yīng)出現(xiàn)。在針對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)中顯示，給予小鼠地塞米松治療后，能夠顯著抑制其血漿中的IL-8炎癥因子水平，同時(shí)糖皮質(zhì)激素能夠顯著降低IL-8的生成[11]。糖皮質(zhì)激素作為一種有效的抗炎藥物，在對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者的治療中效果顯著，對(duì)于炎癥介質(zhì)、免疫功能以及炎癥細(xì)胞等具有顯著的抑制功能，從而能夠顯著改善患者的臨床癥狀以及肺功能，同時(shí)能夠顯著降低氣道的高反應(yīng)性。在對(duì)COPD急性加重期患者短期治療的過(guò)程中具有一定作用，但對(duì)于處于穩(wěn)定期的COPD患者在長(zhǎng)期使用的過(guò)程中仍有部分不同的意見(jiàn)。根據(jù)相關(guān)研究表明，采用ICS治療穩(wěn)定期內(nèi)的COPD患者，能夠顯著降低肺泡灌洗液中的IL-8水平。在對(duì)穩(wěn)定期內(nèi)的COPD患者采用糖皮質(zhì)激素治療后經(jīng)過(guò)一年的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者血清中的TNF-α 以及IL-8水平顯著降低，肺功能的相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善，從而為在穩(wěn)定期內(nèi)COPD患者的長(zhǎng)期治療提供了有效的理論支持[12]。同時(shí)患者肺功能情況的顯著改善可能與其體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素能夠?qū)τ赥NF-α 以及IL-8水平具有顯著的抑制作用相關(guān)。

2.2 對(duì)患者不良反應(yīng)情況的影響

采用糖皮質(zhì)激素治療后患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)情況較少，比較常見(jiàn)的不良反應(yīng)均為激素口咽部的沉積而導(dǎo)致，例如咽痛、聲嘶、頭痛、咳嗽、上呼吸道感染以及支氣管炎等。發(fā)生的概率相對(duì)較低但容易對(duì)患者造成嚴(yán)重影響的不良反應(yīng)情況主要為肺炎、腎上腺功能減退、骨質(zhì)疏松、眼壓升高、后囊下的白內(nèi)障以及胃腸道反應(yīng)等，以上情況會(huì)對(duì)患者的身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，甚至危及患者生命。

COPD患者采用糖皮質(zhì)激素治療24周后容易增加患者出現(xiàn)肺炎的危險(xiǎn)，重癥肺炎的出現(xiàn)情況相對(duì)較高，在目前的臨床治療中，關(guān)于ICS導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺炎的原理尚不明確，可能由于肺部激素高濃度沉積的情況，進(jìn)而導(dǎo)致局部的免疫功能下降而造成[13]。采用糖皮質(zhì)激素治療能夠促使激素更加有效地達(dá)到患者的遠(yuǎn)端肺泡，進(jìn)而促使病毒感染以及抵御細(xì)菌的功能顯著增加。重度的COPD患者中肺蛋白脫乙?；傅墓δ苤饾u出現(xiàn)退化的情況，特別是組蛋白脫乙?；傅幕钚?2，而脫乙?；改軌蛴行У亟档头闻葜芯奘杉?xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，同時(shí)又是采用ICS對(duì)患者進(jìn)行抗炎治療的關(guān)鍵，因此重度COPD患者采用ICS治療的過(guò)程中起效較慢[14]。除服用ICS治療外，其他因素也能夠?qū)颊叩墓钦垡约肮堑V物質(zhì)密度的情況產(chǎn)生影響。COPD以及吸煙情況是導(dǎo)致患者骨折以及骨礦物質(zhì)密度情況發(fā)生改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，性激素的狀態(tài)能夠?qū)颊吖谴x的情況產(chǎn)生一定影響，例如性功能降低的男性以及絕經(jīng)后的婦女。在對(duì)ICS不良反應(yīng)情況進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，不同的ICS產(chǎn)品臨床應(yīng)用的效果均不相同，例如激素的吸入設(shè)備、沉積能力、藥效以及成分等均會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生一定影響。

2.3 對(duì)于臨床癥狀以及預(yù)后的影響

在針對(duì)不同程度的吸煙患者以及不同種群的COPD患者的調(diào)查研究中顯示，均未發(fā)現(xiàn)采用ICS治療對(duì)患者病情進(jìn)展的影響，但對(duì)于減輕疾病加重期病情以及減少急性加重次數(shù)方面的研究結(jié)論相一致。在一項(xiàng)有關(guān)COPD患者預(yù)后的調(diào)查中顯示，采用ICS治療半年以上的患者對(duì)于其生活質(zhì)量下降情況具有顯著的延緩功能，對(duì)患者病情的改善具有顯著的促進(jìn)作用，同時(shí)能夠有效地抑制患者的炎癥因子水平，例如TNF-α 以及IL-8等。

綜上所述，COPD患者的肺功能變化以及臨床特征是逐漸加重的，采用ICS治療穩(wěn)定期的COPD患者能夠明顯降低患者炎癥反應(yīng)的情況，使氣道阻力顯著減小，促使氣流受限的進(jìn)展得到顯著延緩，進(jìn)而改善患者的臨床癥狀，使其生活質(zhì)量水平得到明顯提升，對(duì)于COPD患者病死率的降低以及預(yù)后有重要作用，同時(shí)能夠?yàn)榕R床治療提供新的方案，短期使用能夠促使穩(wěn)定期內(nèi)的COPD患者的肺功能情況得到顯著改善，但尚未確定長(zhǎng)期使用能夠使患者肺功能減退的情況，因此有待于進(jìn)一步的研究及證實(shí)。