趙真真，宋連成，張桂菊

（山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355）

支氣管哮喘是一種多種細胞及其細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，20余年來我國兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢，對兒童生長發(fā)育、情緒及認知等有一定的影響。目前尚無根治哮喘的藥物，主要通過藥物等方法加強對哮喘控制，2018全球哮喘防治指南提出以“達到并維持哮喘臨床控制，降低未來風險，減少治療副作用”為目標的長期管理。臨床中將支氣管哮喘分為急性期發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期，兒童非急性發(fā)作期（慢性持續(xù)期和臨床緩解期）往往被忽視，此時氣道的慢性炎癥仍存在，易被各種因素誘發(fā)，加強對非急性發(fā)作期的治療是達到哮喘控制目標的重要策略，中醫(yī)藥對于哮喘的防治具有悠久的歷史，擁有獨特的標本兼治優(yōu)勢。

1 兒童哮喘病因病機概述

哮喘屬于中醫(yī)學“哮病”“喘證”等范疇，《幼科證治準繩》中指出“喘急之證，因暴驚觸心者，有因寒邪壅盛者，有因風邪外客者，有因食咸酸痰滯者，有因膏粱積熱熏蒸清道者……前證多因脾肺氣虛，腠理不密，外邪所乘，真氣虛而邪氣實者為多，若已發(fā)，則散邪為主，未發(fā)則補脾為主，設概攻其邪，則損真氣，逕補其肺，則益其邪。”明確描述了小兒哮喘的病因病機，每遇氣候突變，外感風寒，或飲食不當，過食咸酸膏粱厚味，脾胃積熱，或情志失調，氣郁痰阻等導致氣機逆亂而發(fā)作，內(nèi)因責之于素體虛弱，肺脾腎三臟虛弱，痰飲留于肺，成為哮喘之夙根，并提到未發(fā)是以補脾為主，避攻邪?！队子准伞分小八赜邢?，遇天寒暄不時，犯則連綿不已，發(fā)過自愈……于未發(fā)時，可預防之。”提出小兒哮喘慢性反復發(fā)作的特點，急性發(fā)作緩解后如常人，氣候變化之時容易誘發(fā)，強調未發(fā)之時的治療。

2 兒童哮喘的膏方應用

膏方又稱“煎膏”，屬于中藥傳統(tǒng)八種劑型之一，其主要制備方法是先將中藥飲片加水煎煮后，除去藥渣，后經(jīng)濃縮藥液、縮小體積，最后加入飴糖、蜂蜜等膠性藥物等制成的半流質體制劑。膏在《正韻》中釋為“澤”，《博雅》中釋為“潤澤”，《說文解字》曰“肥也”，《山海經(jīng)》注“言味好皆滑如膏”，均表達了滋養(yǎng)濡養(yǎng)的意思。近代名醫(yī)秦伯未在《膏方大全》中有對膏方這一特性的描述：“膏方者，蓋煎熬藥汁成脂液，而所以營養(yǎng)五臟六腑之枯燥虛弱者也，故俗稱膏滋藥”，另一方面，秦伯未認為“膏方非單純補劑，乃包含救偏卻病之義”，認為膏方具有滋補養(yǎng)生、調治療疾的作用。

2.1 古籍膏劑治療哮喘相關記載

《活幼心書》中記載“小兒喘疾，重于咳嗽，然有虛實冷熱之分……虛冷者，投枳實湯，水姜煎，并如意膏、補肺散、坎離湯，自效。此肺虛感風，氣不升降，致有是證?！碧岬叫合螝馓摾溆萌缫飧唷！秶朗蠞健ご撝巍分休d有“杏仁煎，治久患肺喘”用于哮喘日久，損傷正氣，杏仁下氣止咳化痰；胡桃肉可入命門，“命門既通……上通于肺，而虛寒喘嗽者宜之”，能夠溫肺斂氣定喘，補氣固腎；蜂蜜“熟則性溫補中，和胃潤肺”，又可矯正中藥口味，方便服用。《證治匯補·虛損》中提到鳳髓膏（人參、山藥、白茯苓、胡桃肉、杏仁、酥油、白沙蜜）治療肺脾腎三臟虛損，平補為主，以治其本。《臨證指南醫(yī)案 》中載有“從脾腎子母相生主治，咳久，氣多發(fā)泄，亦必益氣，甘補斂攝，實至理也……早服水制熟地、白云苓、五味子、淮山藥等作成的丸劑；晚用益胃土以生金方法，真北沙參、生黃、薄皮、麥冬、生白扁豆、生細甘草、南棗肉，淡水煎汁，濾清收膏服用”。白術膏、集香煎用白術、白茯苓、白豆蔻、丁香、木香、藿香、濃樸、人參等藥物健脾助運，行氣化濕，培土生金，以杜生痰之源，強調肺脾同治。

《幼科證治準繩》中提到各個膏、煎的制作方法，“澄清濾過，用磁器、沙鍋或銀器，蜜煉成膏，慢火熬成膏”，膏者，緩也，以圖其治，“量小兒大小，加減日日服之”，并能夠根據(jù)病情長期服用?！胺螝獠蛔?，復有寒邪，即使喘滿當補肺脾，勿服涼藥”，“脾虛能補，有積能消。久服飲食自健，外患不生，百病皆除。調脾，使中州之土固守，則何患乎外邪得以侵襲哉？”更是強調了肺脾同治的重要性。

2.2 膏方防治哮喘現(xiàn)代應用舉例

小兒哮喘膏方注重肺脾腎三臟同治，腎為先天之本，脾為后天之本，脾運化水谷精微，需借助腎陽的溫煦作用，若三臟功能失調，則致水液代謝失常。肺氣虛弱，則治節(jié)無權，水津失于輸布失常，凝液為痰；脾虛不能為胃行其津液，運化失司，濕聚為痰，上貯于肺；腎虛，氣化失司，水液泛濫，上凌心肺，痰飲留伏。

董氏兒科認為哮喘緩解期之治，應不單治肺，提出“杜痰法”即杜絕生痰之源、儲痰之器以及痰之本源，從肺脾腎論治，適量用藥。治療關鍵有兩個原則，一要緩則治其本，調補肺脾腎，持之以恒，堅持治療；二要合度調節(jié)飲食寒溫，適當鍛煉，增強體質。虞堅爾教授緩解期哮喘患兒雖哮已平，正虛仍在，“伏痰”內(nèi)藏，虛實夾雜，用藥時要扶正不留邪，祛邪不傷正，同時重視脾腎，以炙黃芪、黨參、炒白術、防風、法半夏、茯苓、陳皮、炙蘇子、萊菔子、葶藶子、辛夷花、淡子芩、山藥、地龍、麥門冬、補骨脂、菟絲子、白芷、山楂等藥物組成膏方，以玉屏風散合六君子湯為君方，益氣固表，健脾化痰，又以補骨脂、菟絲子、山藥補腎，重視溫補脾腎[1]。謝立群等[2]通過辨證論治調整陰陽，虛實兼顧，氣血同調，正勝邪退。在緩解期服用膏方，具備效緩、穩(wěn)定、持久等特點，可提高免疫力，增強機體抗病能力，不僅能減少急性發(fā)作時間，還可預防復發(fā)。

補腎納氣平喘膏方（山茱萸、熟地黃、巴戟天、補骨脂、茯苓、山藥、黃芪、麥冬、杜仲、首烏、白術、黨參、胡頹葉、款冬花、五味子、陳皮、半夏、阿膠、冰糖、鹿角膠、龜板膠）由六味地黃丸化裁而來，六味地黃丸能夠抑制氣道膠原沉積及杯狀細胞增生，抑制炎癥造成的氣道重塑，緩解慢性氣道炎癥；通過臨床觀察證實補腎納氣平喘膏方可改善小兒支氣管哮喘的臨床癥狀，降低哮喘證候積分，提高哮喘控制測試評分，減輕哮喘發(fā)作時的喘憋程度，減輕過敏性反應，減少對于吸入型激素的依賴性，減少臨床發(fā)作次數(shù)[3-4]。兒童益肺膏（黃芪、太子參、防風、茯苓、山藥、蒼術、白術、薏苡仁、蓮肉、扁豆、砂仁、蒼術、百合、二芽、內(nèi)金、焦山楂、青皮、陳皮、杏仁、川貝、玉竹、地骨皮、浮小麥）以參苓白術散和玉屏風散為底方加減，健脾化濕，行氣化滯，脾氣旺則土能生金，玉屏風散益氣固衛(wèi)，抵御外邪，二芽、內(nèi)金、焦山楂消食和胃，理氣燥濕藥促中州運化，調暢上下氣機，重在補肺健脾，輔以固腎，三臟同調，哮喘自止，治療哮喘對比孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德在下調白介素4（IL-4）水平值具有統(tǒng)計學意義，在改善小兒哮喘癥狀積分、控制哮喘發(fā)作次數(shù)上明顯優(yōu)于西藥組，對小鼠的免疫功能有調節(jié)作用[5]。固本止喘膏方在治療支氣管哮喘能有效降低血清總免疫球蛋白Ig E及EOS（嗜酸性粒細胞）水平，改善過敏狀態(tài)，提高臨床療效，降低發(fā)作次數(shù)[6]。健兒強身膏方在升高Ig G，Ig A，Ig M，CD3+，CD4+和CD4+/CD8+水平，升高IL-2和γ干擾素（IFN-γ）水平，降低IL-4和IL-5水平，促使Th1/Th2平衡，增加患兒機體免疫能力，提高免疫功能，具有很好的臨床療效[7]。

加味薯蕷丸膏方（山藥、太子參、黃芪、茯苓、桂枝、白芍、陳皮、法半夏、當歸、川芎、補骨脂、玉竹、柴胡、防風、杏仁、桔梗、白豆蔻、辛夷、赤小豆、炒谷芽、青果、生姜、大棗、炙甘草、蜂蜜等）能升高哮喘患兒體內(nèi)的免疫球蛋白IgA、IgG血清含量，提高免疫功能，減少呼吸道感染，避免誘發(fā)患兒哮喘，對患兒形寒肢冷、自汗食少、口干咽燥等癥狀明顯改善，且服用膏方期間患兒的血常規(guī)、肝功能等生化指標及心電圖均未見明顯異常，間接說明了小兒服用膏方的安全可行性[8]。錢靜華治療小兒哮喘經(jīng)驗[9]認為小兒哮喘與成人由于伏痰引動而發(fā)有明顯不同，由于小兒的生理特點，多是由肺脾氣虛，衛(wèi)外不固而發(fā)作，運用玉屏風散加減組成的膏方，能改善患兒體質，減少小兒哮喘復發(fā)次數(shù)。從龍溫膽膏對小兒哮喘的臨床控制可達50 %，總有效率93.33 %，明顯改善氣喘、胸悶的癥狀，治療過程中未見不良事件，隨訪6個月復發(fā)率明顯降低[10]。

通過現(xiàn)代藥理學研究了多種單味中藥在哮喘中的作用機制。黨參、黃芪等益氣平補類的藥物大多有免疫調節(jié)作用，能增強免疫力，提高機體應激反應能力。黨參有免疫調節(jié)、增強腸胃功能、改善學習記憶功能等作用，增加小鼠免疫細胞因子分泌，參與機體的免疫調節(jié)，增強人體的免疫力，加強機體的適應性[11]。北沙參有提高特異性和非特異性免疫功能，抑制毛細血管通透性，有顯著抗炎活性，保護肝細胞，改善學習和記憶障礙[12]。辛夷、防風、黃芩、刺蒺藜等均有抗過敏作用，能拮抗組胺和乙酰膽堿的作用，抑制組胺引起的毛細血管通透性增高，對抗平滑肌的過敏性收縮，抑制肥大細胞釋放組胺，可用于過敏性鼻炎、過敏性哮喘等疾病[13]。

3 膏方應用現(xiàn)狀分析

兒童哮喘作為常見慢性病之一，難以治愈，較為理想的預后狀態(tài)是沒有哮喘的發(fā)作?！秲嚎埔浴分刑岬健肮氏C一成，往往終身不除，一遇風寒，即便發(fā)作”，描述了兒童哮喘作為慢性病病程長，如果控制不好，可能延續(xù)至成年，終身不愈。慢性病對于兒童的生長發(fā)育、智力、記憶力、性格等方面都會產(chǎn)生不同程度的影響，尤其是哮喘患兒會減少參加體育活動、家庭活動，父母家人會時刻緊張患兒的身體狀況，過度干預，不利于患兒和父母的心理、親子關系發(fā)展，同時也增加家庭經(jīng)濟壓力[14]。慢性病患兒總以臟腑虛損為主，重在調補，而膏方緩養(yǎng)人體不足，調氣補血，調治機體陰陽平衡，以恢復人體機能的特點，更適用于因病致虛或因虛致病的慢性病。

小兒膏方在哮喘緩解期臨床應用取得了顯著的臨床療效[15]，改善患兒體質，增強機體的免疫功能，減少了患兒對吸入激素的依賴，抑制慢性氣道炎癥對氣道的重塑；減少因上呼吸道感染促發(fā)哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，降低哮喘的復發(fā)率，間接減少了治療哮喘的茶堿、糖皮質激素等引起患兒興奮和幻覺的影響。小兒哮喘膏方在制備過程中從整體出發(fā)，肺脾腎三臟同治，調補為要，固本培元，辨清臟腑陰陽氣血的盛衰，一人一膏，量體用藥，以平為貴，以恢復機體的陰陽平衡為目標，所謂“陰平陽秘，精神乃治”。與傳統(tǒng)中藥湯劑相比，在制備小兒膏方時通常加入冰糖、飴糖、蜂蜜等膠性藥物用以改善口感，增加小兒服藥依從性，具有服用方便、口感佳、藥效平和持久、注重整體性、少量常服，適合慢性病穩(wěn)定期（尤其哮喘非急性發(fā)作期）的治療。結合現(xiàn)代藥理學對藥物認識更趨成熟，不再局限中醫(yī)學術理論研究, 從臨床試驗類的療效評估、細胞生物學、免疫學等多方面分析探討膏方的現(xiàn)代科學依據(jù)。黃芪中含有的黃芪甲苷具有抗炎、免疫調節(jié)，哮喘模型中可抑制炎性因子IL-4，同時增強IL-2的表達，抑制塵螨過敏原Der p1誘導的EOS細胞活化，減弱EOS細胞中趨化因子受體3（CCR39）的表達[16]，緩解氣道高反應性。五味子能夠提高T、B淋巴細胞的增值能力，提高免疫力，并能抑制巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，對氣道慢性炎癥及其氣管重塑有潛在的防治作用[17]。小兒膏方每日服用量小，成分較安全，許多藥物列在《既是食物又是藥品物品的名單》，屬于藥食同源的特性，具有食療和保健的作用，安全性高。如山藥、山楂[18]、麥芽、陳皮等，既能促進脾胃功能的運化，增加小腸對營養(yǎng)物質的吸收，同時含有人體所必須的鈣、鐵、磷等微量元素，增強患兒機體的抵抗力；茯苓、薏苡仁、蓮子等能健脾滲濕，脾旺則水濕除；枸杞子作為日常常用食材，營養(yǎng)豐富，含有的多種氨基酸、維生素、鈣、鉀等，枸杞多糖對機體的T淋巴細胞與B淋巴細胞有免疫效應選擇性，對機體有雙向免疫與生物調節(jié)作用[19]。

膏方作為中醫(yī)文化的傳統(tǒng)劑型，應用前景廣泛，但目前小兒膏方的研究進展仍存在一些問題：（1）療效機制不明確，未能掌握最適劑量：膏方多為復方制劑，因其藥味較多，成分復雜，其在現(xiàn)代藥理學分析很難做到整個膏方的具體化、精確化，藥物相互作用產(chǎn)生影響是否為增強、協(xié)同不明確，療效機制尚不明；藥物劑量上以經(jīng)驗用藥或常規(guī)劑量的10倍為主，雖未產(chǎn)生明顯副作用，但未能掌握療效的最適劑量。（2）缺乏大樣本數(shù)據(jù)，未形成循證醫(yī)學指南。加味薯蕷丸膏[8]、補腎納氣平喘膏[4]臨床觀察37例患兒，從龍溫膽膏[10]研究患兒治療組對照組各30例，大都是以數(shù)十例觀察對象作為樣本數(shù)據(jù)，以小樣本開展，有待深入開展設計規(guī)范的大樣本多中心臨床研究，形成循證的臨床實踐指南，為臨床推廣提供客觀依據(jù)。（3）缺乏客觀的標準依據(jù)：膏方制作缺乏標準化程序，不同作用的膏方每道工序的制作時間、收膏各有不同，有些膏方的收膏是以經(jīng)驗者的制作經(jīng)驗為標準，缺乏規(guī)范化；臨床療效缺乏現(xiàn)代醫(yī)學的評估系統(tǒng)、檢測指標、數(shù)理分析[20]。（4）論文數(shù)據(jù)顯示研究方向相對較分散，研究機構大都獨自開展，合作研究少見，近幾年膏方相關論文層出不窮，以研究某位醫(yī)家或某一膏方的療效為主，不能形成體系，重復現(xiàn)象仍存在[21]。膏方因其用藥周期較長，后期隨訪有缺失，遠期療效的評價不足。小兒長期服用膏方對機體是否會產(chǎn)生有害影響，目前缺乏較少的臨床實驗研究。

為解決小兒膏方存在的一些臨床問題，據(jù)“一證一人，一人一方”，建立膏方檔案，完善患兒每一次就診信息，辨證施治，完善膏方回訪機制，定期檢查患兒血常規(guī)、肝腎功、激素水平等，為其安全性分析提供數(shù)據(jù)。根據(jù)膏方檔案，總結大量臨床數(shù)據(jù)，以物質基礎（成分）與作用機制（藥理活性）結合的方法，采用薄層色譜（TLC）、高效液相色譜（HPLC）等傳統(tǒng)技術與生物效價、血清藥理學與血清藥物化學、代謝組學、譜效關系等現(xiàn)代技術結合，研究膏方復方制劑中有效成分之間、靶分子之間關系，建立可靠、可信的中醫(yī)證候動物模型，明確療效機制[22]。完善現(xiàn)代醫(yī)學的評估系統(tǒng)、客觀檢查指標，為減藥停藥提供科學依據(jù)。膏方的質量控制，包括處方的質量，需由中級職稱以上的醫(yī)師根據(jù)辨病與辨質結合開具，認真審核其藥物配伍及其劑量；另一方面包括選取道地優(yōu)質藥材，控制膏滋濃縮收膏工藝，以成膏率、藥材檢出情況、膏方的性狀特征等為指標，優(yōu)選制備工藝的最佳條件參數(shù)，建立有效的質控指標和檢驗標準，使每個膏方的制作標準化，配套政策法規(guī)。進一步發(fā)揮學術組織在膏方研究中的作用，加強多機構合作，深入交流，資源共享，打造高素質膏方人才隊伍，共同推進兒科膏方的發(fā)展。