呂鑫鈺，張亞梅，劉 璐，孔德新

（1.天津天獅學院 醫(yī)學院，天津 301700；2.天津醫(yī)科大學 藥學院，天津 300070）

目前腫瘤的臨床治療依然以手術(shù)、化療藥物為主，但進入二十一世紀以來分子靶向藥物治療正扮演著越來越重要的角色。分子靶向藥物相較于傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，因為以腫瘤細胞不同于正常細胞的特征為靶點，由盲目攻擊變?yōu)橛械姆攀?，在發(fā)揮強大的抗腫瘤作用同時，減少了對正常器官和組織的毒副作用，從而改善患者生存質(zhì)量，因此成為腫瘤治療藥物研發(fā)的熱點。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是PI3K/AKT/mTOR信號通路的起始節(jié)點，在腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、血管生成等過程中起重要作用，成為腫瘤靶向治療的熱門靶點。本文介紹了幾種具有代表性的PI3K抑制劑單獨和聯(lián)合用藥的抗腫瘤臨床和臨床前研究進展。

1 PI3K抑制劑與腫瘤

PI3K由調(diào)節(jié)亞基和催化亞基構(gòu)成，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點可分為I類、II類、III類，其中I類PI3K因研究較多，為通常人們所提到的PI3K。這類PI3K是一種異二聚激酶，根據(jù)調(diào)節(jié)亞基和上游激活因子的不同又可分為IA類和IB類。IA類包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ 3種亞型。而IB類為PI3Kγ。其中PI3Kα和PI3Kβ在機體內(nèi)廣泛表達，而PI3Kδ和PI3Kγ主要表達于造血細胞。在腫瘤的發(fā)生過程中，PI3Kα變異發(fā)揮重要作用。除此之外，PI3Kα與葡萄糖代謝、PI3Kβ與血小板激活、PI3Kδ和PI3Kγ與免疫系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[1]。I類PI3K在未被激活狀態(tài)下，其調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110產(chǎn)生相互作用，導致p110激酶活性被抑制。當被受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）或G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPCR）激活后，p110激酶活性的抑制被解除，從而催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3, 4, 5-三磷酸（PIP3），而這一過程可被PTEN逆轉(zhuǎn)。PIP3作為第二信使，可募集AKT和 PDK1等蛋白激酶至細胞膜并激活，此外AKT還可被PDK1和mTORC2激活，繼而激活下游Akt/mTOR通路產(chǎn)生促進細胞周期進展、維持細胞存活、調(diào)控細胞生長、促進血管生成等作用（圖1）。而PTEN作為典型的抑癌基因，其缺失是導致PI3K過度激活的常見原因[2]。

圖1 PI3K與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)

2 PI3K抑制劑單獨用藥抗腫瘤

目前PI3K抑制劑分為3類，第一類為PI3K/mTOR雙重抑制劑如NVP-BEZ235，第二類為泛PI3K抑制劑如ZSTK474，第三類為PI3K亞型特異性抑制劑如Alpelisib（阿培利司）。迄今為止已有4個PI3K抑制劑被批準上市（表1），包括吉利德制藥研發(fā)的Idelalisib（艾德拉利司），拜耳制藥研發(fā)的Copanlisib（庫潘利司），武田研發(fā)的Duvelisib（杜沃利司）以及諾華制藥研發(fā)的Alpelisib。

2.1 NVP-BEZ235

NVP-BEZ235是一種PI3K/mTOR雙重抑制劑，由諾華制藥研發(fā)，是第一個進入臨床試驗的PI3K抑制劑，目前NVP-BEZ235針對晚期實體瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抗腫瘤研究已在美國進入臨床試驗階段。另外，Deng等[3]研究證實了NVP-BEZ235針對急性髓系白血病的抗腫瘤效果，顯示NVPBEZ235通過上調(diào)抑癌基因miR-1-3p表達，抑制了急性髓系白血病兩種多藥耐藥細胞系HL-60/VCR和K562/ADR的增殖和遷移，并提高了化療藥物的敏感性。NVP-BEZ235在抗腫瘤的機制中也涉及細胞自噬過程，Ma[4]等報道NVP-BEZ235抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖和促進腫瘤細胞凋亡，并可誘導腫瘤細胞自噬過程，主要涉及mTOR2-Akt-FOXO3a-BNIP3通路。

2.2 Idelalisib

Idelalisib（Zyd eligTM）是一種口服PI3Kδ抑制劑，2014年7月由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，與利妥昔單抗聯(lián)合用藥，用于治療復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤，為第一個批準上市的PI3K抑制劑。此外，Idelalisib 針對非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等的抗腫瘤研究已在日本、美國進入臨床試驗階段[5]。Yang[6]等報道Idelalisib 可誘導結(jié)腸癌細胞凋亡，且該作用可能與對Bcl-2家族成員PUMA的影響有關(guān)，因此作者提出PUMA可作為一種生物標志物預測Idelalisib的抗結(jié)腸癌療效。

表1 已被批準上市的PI3K抑制劑

2.3 Copanlisib

Copanlisib（AliqopaTM）是一種強效泛PI3K抑制劑，于2017年5月被FDA批準上市，主要用于治療成年患者（該患者至少已接受過兩次系統(tǒng)治療）的復發(fā)性難治性濾泡性淋巴瘤[7]。此外，Copanlisib靜脈注射用于惰性和侵襲性淋巴瘤的治療也已經(jīng)進入II期臨床試驗，且表現(xiàn)出良好的臨床療效以及可控的毒性[8]。針對晚期腫瘤和非霍奇金淋巴瘤的研究已完成I期臨床試驗。

2.4 Duvelisib

Duvelisib（CopiktraTM）于2018年9月24日在美國首次獲得批準，用于治療患有復發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血病及小細胞淋巴瘤的成年患者。該藥是由武田制藥旗下的Intellikine公司研發(fā)的，是一種口服小分子選擇性PI3Kγ和PI3Kδ雙重抑制劑。目前Duvelisib用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（至少進行過兩次全身治療的成年患者）獲得加速批準[9]。Duvelisib用于復發(fā)/難治性淋巴瘤的I期臨床試驗已在日本完結(jié)。在以往的I期臨床試驗中對給予非霍金淋巴瘤患者（對利妥昔單抗和化療或放射免疫治療無效）口服Duvelisib進行了安全性和有效性評估，近期開展的一項II期臨床試驗再次證實了口服Duvelisib的臨床效果和可控的安全性，與I期臨床試驗結(jié)果保持一致，提示口服Duvelisib在治療難治性非霍奇金淋巴瘤的可能性[10]。關(guān)于Duvelisib對實體瘤的抗癌效果已有一些臨床前研究。

2.5 Alpelisib

Alpelisib （PiqrayTM）（BYL719）是特異性PI3Kα抑制劑，于2019年5月24日由FDA批準，與氟維司群聯(lián)合用藥用于治療絕經(jīng)后女性或男性，伴有激素受體（HR）陽性（HR+），人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（HER2-），并伴有PI3KCA突變的晚期、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。同時由QIAGEN公司研發(fā)的血漿PIK3CA突變檢測試劑盒已被FDA批準作為接受Alpelisib治療患者的輔助診斷[11]。Alpelisib用于晚期實體瘤的治療已在日本進入I期臨床試驗。此外，有研究結(jié)果表明Alpelisib可抑制骨肉瘤細胞的增殖、遷移、腫瘤血管生成和骨細胞分化而達到抗腫瘤效果[12]。

2.6 ZSTK474

ZSTK474是Zenyaku研發(fā)的一種口服的泛PI3K抑制劑，其針對晚期實體瘤的臨床試驗已分別在美國和日本進行。在體外試驗中，ZSTK474可抑制多達39種人源癌細胞的生長。我們的研究表明，ZSTK474有抑制腫瘤血管生成的作用，其機制包括對腫瘤血管內(nèi)皮細胞生長和遷移的直接抑制和抑制VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）分泌作用。對于不同的人癌細胞ZSTK474均表現(xiàn)出顯著的細胞周期阻滯作用，但未表現(xiàn)出明顯的誘導腫瘤細胞凋亡作用[13]。另外，ZSTK474可抑制前列腺癌細胞的遷移和侵襲，并能抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[14-15]。PI3K/AKT/mTOR通路在細胞自噬的調(diào)控中扮演著重要的角色。我們的研究表明ZSTK474對于乳腺癌細胞MCF-7具有明顯的誘導細胞自噬作用[16]。

3 PI3K抑制劑聯(lián)合用藥抗腫瘤

細胞信號轉(zhuǎn)導通路本質(zhì)上是細胞分子水平上的功能調(diào)節(jié)，是機體細胞內(nèi)外生理功能調(diào)節(jié)的重要基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，復雜龐大，且各個信號通路之間相互影響而形成信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，涉及基因表達、蛋白質(zhì)相互作用等重要過程。PI3K為PI3K/AKT/mTOR信號通路的重要節(jié)點分子，抑制PI3K產(chǎn)生抗腫瘤活性的同時，也會通過信號通路反饋帶來代償性激活，從而引起耐藥性及副作用的產(chǎn)生。目前已有幾十種PI3K抑制劑進入臨床試驗或已被批準上市，但單獨用藥表現(xiàn)出的療效不如預期好，主要體現(xiàn)在抗腫瘤作用局限、副作用、耐藥性等方面。而聯(lián)合用藥一方面可提高療效，另一方面可通過降低兩種藥物的劑量從而減輕副作用，因此PI3K抑制劑與化療藥物、其他分子靶向藥物、以及放療的聯(lián)合治療近年來成為熱點，目的在于尋找更有效且安全的抗腫瘤用藥組合。

3.1 NVP-BEZ235聯(lián)合用藥

順鉑為常用化療藥物，但順鉑的細胞毒副作用及耐藥性的產(chǎn)生限制了其臨床應(yīng)用。近期研究結(jié)果表明，在體內(nèi)和體外試驗中，NVP-BEZ235均可通過誘導腫瘤細胞自噬提高腫瘤細胞對順鉑的敏感性，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[17]。另外兩項研究證實該聯(lián)合用藥方案對于非小細胞肺癌和下咽鱗癌產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[18-19]。此外NVP-BEZ235與醋酸阿比特龍聯(lián)合用藥用于轉(zhuǎn)移性去勢耐藥前列腺癌的治療已進入Ⅰ期臨床試驗，但結(jié)果表明患者耐受性較差，出現(xiàn)了不可接受的藥物毒性，試驗被迫終止[20]。

表2 具有代表性的PI3K抑制劑單獨用藥臨床試驗（已完結(jié)）

3.2 Idelalisib聯(lián)合用藥

前文已述，Idelalisib 已被批準用于復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病的治療，伊馬替尼也是該類疾病治療的藥物，但耐受性差及部分患者不敏感使伊馬替尼的使用受到限制。研究表明Idelalisib 與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用在體外試驗中，通過提高凋亡分子Bad、Bax表達等而達到協(xié)同誘導腫瘤細胞凋亡作用，且呈劑量依賴性[21]。另一項研究證實Idelalisib與化療藥物苯達莫司汀聯(lián)合用藥，通過誘導慢性淋巴細胞白血病細胞DNA損傷而引起細胞凋亡，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[22]。此外，Idelalisib聯(lián)合使用苯達莫司汀和利妥昔單抗治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病已進入臨床Ⅲ期試驗，已有的結(jié)果證實相對于安慰劑組可減緩腫瘤病情進展，降低死亡風險[23]。而Idelalisib 與利妥昔單抗聯(lián)合用藥用于復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病老年患者已進入II期臨床試驗[24]。

3.3 Copanlisib聯(lián)合用藥

Seiichi等[25]報道Copanlisib 在體內(nèi)和體外試驗中都可抑制VEGF所介導的血管生成，與卡非佐米聯(lián)用可增強卡非佐米的細胞毒性，誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞的凋亡。Ye等[26]研究表明，Copanlisib與索拉非尼聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性。Copanlisib通過對下調(diào)cyclin D1引起細胞周期阻滯，對索拉非尼耐藥肝癌細胞系有較好的抗腫瘤活性，并能增強索拉非尼的促進腫瘤細胞凋亡作用。Kim等[27]研究表明，Copanlisib與吉西他濱聯(lián)合用藥，表現(xiàn)出良好的臨床反應(yīng)和藥代動力學特征，安全性可控，該組合用于膽道癌現(xiàn)已進入II期臨床試驗。

3.4 Duvelisib聯(lián)合用藥

Flinn等[28]開展了一項Duvelisib+利妥昔單抗或Duvelisib+苯達莫司汀+利妥昔單抗聯(lián)合用藥的I期臨床試驗，以復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病患者為研究對象，目的在于評價聯(lián)合用藥方案的藥物安全性，結(jié)果表明，該聯(lián)合用藥方案并未出現(xiàn)藥物毒性增加，但該組合的具體臨床療效有待進一步研究。

3.5 Alpelisib聯(lián)合用藥

Alpelisib聯(lián)合來曲唑用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療已進入Ib期臨床試驗，結(jié)果表明，該聯(lián)合用藥方案藥物毒性安全可控，并具有持續(xù)的治療效果[29]。對于KRAS突變性非小細胞肺癌，有研究報道Alpelisib 與MEK抑制劑司美替尼在體內(nèi)外試驗中具有協(xié)同抗腫瘤作用，Alpelisib 提高了腫瘤細胞對司美替尼的敏感性，克服了腫瘤細胞對MEK抑制劑的耐藥[30]。此外，Alpelisib和紫杉醇聯(lián)合用于晚期實體瘤，Alpelisib和奧拉帕尼聯(lián)合用于上皮性卵巢癌，Alpelisib和康奈非尼以及西妥昔單抗三藥聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性braf突變型結(jié)直腸癌均已進入Ib期臨床試驗[31-33]。

3.6 Buparlisib聯(lián)合用藥

Buparlisib（BKM120）是諾華制藥研發(fā)的一種口服泛PI3K抑制劑，該化合物具有良好的血腦屏障穿透性，且BKM120具有良好的口服生物利用度，在腦內(nèi)的濃度明顯高于機體其他組織部位，因此BKM120被認為是顱內(nèi)腫瘤靶向治療的候選藥物，目前BKM120對于顱內(nèi)腫瘤的治療已進入III期臨床試驗[34]。此外，BKM120與卡培他濱聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌已進入I期臨床試驗，表現(xiàn)出良好的耐受性[35]。BKM120與貝伐單抗聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性腎細胞癌進入I期臨床試驗，結(jié)果顯示該聯(lián)合用藥方案安全性可控，耐受性良好[36]。BKM120與奧拉帕尼聯(lián)合用于高漿液性卵巢癌和乳腺癌也已進入I期臨床試驗，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤作用，但毒副作用提示BKM120的劑量需降低[37]。此外，BKM120和MEK 1/2抑制劑比美替尼聯(lián)合用于RAS/BRAF突變的晚期實體瘤患者，BKM120與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用于治療PTEN缺失腫瘤患者均已進入 Ib期臨床試驗。但均未表現(xiàn)出令人滿意的藥物安全性[38-39]。BKM120可穿透血腦屏障，和貝伐單抗聯(lián)合用藥用于復發(fā)/難治性膠質(zhì)母細胞瘤已進入Ⅱ期臨床試驗，但試驗結(jié)果表明聯(lián)合用藥相對于貝伐單抗單獨用藥并沒有表現(xiàn)出明顯的療效優(yōu)勢，盡管BKM120的劑量較低，卻因為BKM120的加入引起嚴重的額外藥物毒性，此外該聯(lián)合用藥方案用于難治性實體瘤進入I/II期臨床試驗[40]。BKM120與曲妥珠單抗和紫杉醇聯(lián)合用于HER2+原發(fā)性乳腺癌同樣因為耐受性和療效問題在II期臨床試驗中被否定[41]。而BKM120與紫杉醇聯(lián)合用藥用于HER2-晚期乳腺癌的治療因為臨床效益問題終止于II期臨床試驗[42]。

3.7 ZSTK474聯(lián)合用藥

我們的研究證實ZSTK474通過抑制PI3K/AKT通路對人源慢性粒細胞白血病K562細胞及多藥耐藥細胞系K562/A02產(chǎn)生細胞增殖抑制和細胞周期G1期阻滯作用，當與伊馬替尼聯(lián)合用藥時產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性[43]。而對于急性髓系白血病，ZSTK474對急性髓系白血病HL60細胞系及耐阿霉素細胞系HL60/ADR均產(chǎn)生細胞周期G1期阻滯和增殖抑制作用，當與阿糖胞苷或長春新堿聯(lián)合用藥時，會產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[44]。對于多形性膠質(zhì)母細胞瘤，ZSTK474和蛋白酶體抑制劑Velcade聯(lián)合用藥促進腫瘤細胞凋亡，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[45]。

3.8 其他

Umbralisib（TGR-1202）是TG治療研發(fā)的一種新型的口服PI3Kδ抑制劑。Davids等[46]報道了Umbralisib與依魯替尼聯(lián)合用于治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤的Ib期臨床試驗。研究結(jié)果顯示該聯(lián)合用藥方案安全有效。此外Umbralisib聯(lián)合依魯替尼和優(yōu)步利妥昔單抗用于復發(fā)或難治性B細胞惡性腫瘤也已進入I期臨床試驗。

Pictilisib，由基因泰克研發(fā)，是一種新型的口服I類PI3K抑制劑，與EGFR抑制劑厄洛替尼聯(lián)合用于治療晚期實體瘤進入I期臨床試驗，但抗腫瘤活性有限[47]。對于激素受體陽性、HER2陰性、局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，Pictilisib與紫杉醇聯(lián)合用藥進入II期臨床試驗，但該聯(lián)合用藥無進展生存期沒有明顯改變[48]。對于雌激素受體陽性乳腺癌患者，Pictilisib與阿那曲唑聯(lián)合用藥進入II期臨床試驗，該聯(lián)合用藥方案可顯著增加抗腫瘤細胞增殖的活性[49]。Pictilisib與一線含鉑化療方案聯(lián)合用于治療晚期非小細胞肺癌進入Ib期臨床試驗，顯示出可接受的安全性以及良好的抗腫瘤活性[50]。

Voxtalisib (SAR245409，XL765),由賽諾菲公司研發(fā)，是一種高選擇性、強效的PI3K/mTOR雙重抑制劑。與MEK抑制劑皮嗎賽替聯(lián)合用于治療晚期實體瘤進入Ib期臨床試驗，但結(jié)果顯示該聯(lián)合用藥方案臨床抗腫瘤活性和長期耐受性均較差[51]。

PX-866,由昂克賽龍公司研發(fā)，是一種I類PI3K抑制劑。PX-866與維莫非尼聯(lián)合用藥用于晚期BRAF V600突變實體瘤進入I期臨床試驗，耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)[52]。

GSK2126458(GSK458)，由葛蘭素史克公司研發(fā)，是一種PI3K/mTOR雙重抑制劑。GSK2126458與曲美替尼聯(lián)合用于治療晚期實體瘤進入Ib期臨床試驗。但該聯(lián)合用藥方案被證實臨床抗腫瘤活性低，且耐受性差，因此已被中止[53]。

PF-04691502和Gedatolisib (PF-05212384) 均為輝瑞公司研發(fā)的PI3K/mTOR雙重抑制劑。一項I期臨床試驗評估了PF-04691502和PF-05212384分別和伊立替康或MEK抑制劑PD-0325901聯(lián)合用于治療晚期實體瘤的安全性、藥動學特征及初步的抗腫瘤活性。在試驗過程中因為耐受性差以及抗腫瘤活性較低，PF-04691502的兩組聯(lián)合用藥方案被迫中止。而PF-05212384兩組具有較高的臨床效益[54]。

4 小結(jié)與展望

本文在介紹了PI3K抑制劑的基礎(chǔ)上，綜述了其與其他療法聯(lián)合抗腫瘤的研究進展。十幾年來腫瘤學家及藥學家們對PI3K抑制劑的抗腫瘤療效寄予了極大的希望，振奮人心的臨床前研究結(jié)果也鼓勵世界上各大制藥企業(yè)紛紛投入了巨資進行該類藥物的研發(fā)。但越來越多臨床試驗結(jié)果的出現(xiàn)使科學家們認識到PI3K抑制劑單獨用藥的抗腫瘤效果并沒有像當初期待的那么好，這可能歸咎于皮疹、腹瀉等副作用的出現(xiàn)使得病人不得不停藥或降低劑量，使得療效受限。聯(lián)合給藥的方案可降低每種藥物的劑量，從而減輕毒副作用。根據(jù)目前的臨床試驗結(jié)果看，一些聯(lián)合用藥方案取得了較好的療效，而另一些方案好像并沒有解決耐受性等問題，這可能與PI3K抑制劑所聯(lián)合的藥物種類或靶點有關(guān)。在聯(lián)合用藥的方案設(shè)計上還有許多工作可做，例如在有些情況下可探討兩種藥物的序貫用藥或脈沖給藥。

表3 近3年具有代表性的進入臨床試驗/批準上市的PI3K抑制劑聯(lián)合用藥

已上市或開發(fā)中的PI3K抑制劑大致包括PI3K/mTOR雙重抑制劑、泛PI3K抑制劑以及PI3K亞型特異性抑制劑。關(guān)于哪一類抑制劑更好的問題，目前似乎仍沒有定論。最早進入臨床試驗的諾華制藥研發(fā)的NVP-BEZ235曾以一石二鳥同時靶向PI3K和mTOR兩個靶點而受到關(guān)注，但包括該藥在內(nèi)的許多PI3K/mTOR雙重抑制劑的臨床試驗似乎已終止。已上市的藥物中包括PI3Kδ亞型抑制劑Idelalisib、PI3Kα亞型抑制劑Alpelisib、同時靶向PI3Kδ和γ亞型的抑制劑Duvelisib以及泛PI3K抑制劑Copanlisib，因此至少從安全性的角度來看，泛PI3K抑制劑并沒有因為其抑制所有4種PI3K亞型而產(chǎn)生不可耐受的副作用。以上4種上市藥物，只有Alpelisib被用作實體瘤的治療。但鑒于多種PI3K抑制劑正處于臨床II期和III期的實體瘤治療試驗中，預計今后用于實體瘤治療的新型PI3K抑制劑會陸續(xù)上市。

與老年性癡呆、艾滋病等其它難治性疾病一樣，抗腫瘤藥物的研發(fā)道路任重而道遠，但隨著腫瘤分子分型及標志物等精準醫(yī)學研究的發(fā)展，以PI3K抑制劑為代表的分子靶向藥物在腫瘤臨床治療中一定能發(fā)揮更大的作用。