賈全娥，武東

(阜陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科,安徽 阜陽(yáng))

0 引言

目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者抗血小板的經(jīng)典治療方案[1]。然而在常規(guī)治療中有4%-30%患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)低下或無(wú)反應(yīng)，稱氯吡格雷抵抗，此可能與肝臟CYP2C19酶基因多態(tài)性相關(guān)[2]。替格瑞洛為新型的抗血小板藥物，具有起效快速和作用可逆的特點(diǎn)，與氯吡格雷相比，均可顯著降低ACS患者心血管事件，且未見出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但該藥可使部分患者出現(xiàn)呼吸困難與心動(dòng)過(guò)緩，在臨床上應(yīng)引起重視。本文通過(guò)對(duì)1例氯吡格雷慢代謝型患者使用替格瑞洛后致呼吸困難的病例進(jìn)行分析，旨在探討此類患者的抗血小板藥物治療選擇，提高臨床合理用藥水平。

1 病史摘要：

患者，男，53歲，100kg，于 2019年6月 3日以“突發(fā)胸痛4天”收治入院?；颊?天前晚上約20：00飲酒后突然出現(xiàn)胸骨后刺痛，疼痛時(shí)伴有滿頭大汗、惡心等癥狀，持續(xù)約20-30分鐘，患者胸痛癥狀自行好轉(zhuǎn)，急診行心電圖提示多導(dǎo)聯(lián)T波倒置，胸部導(dǎo)聯(lián)ST段壓低明顯，肌酸激酶、肌鈣蛋白明顯升高。入院診斷為：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性非ST段抬高型心肌梗死、高血壓病。查體：心律齊，心率65次/分左右，血壓125/73mmHg，其他無(wú)特殊。

入院第1天予以口服阿司匹林腸溶片0.1g+硫酸氫氯吡格雷片75mg雙聯(lián)抗血小板治療。入院第4天行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)+PCI術(shù)，于LAD-D1分叉靶變處植入2枚國(guó)產(chǎn)藥物支架。入院第5天，CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19×2/×2型，慢代謝。因此，予以停用氯吡格雷，換用替格瑞洛片90mg po bid治療。入院第6天，患者出現(xiàn)胸悶氣促，表現(xiàn)為陣發(fā)性呼吸困難，醫(yī)生考慮可能與替格瑞洛的使用相關(guān)，將用藥方案換為氯吡格雷125mg po qd。臨床藥師分析認(rèn)為，該患者基因檢測(cè)為CYP2C19×2/×2型。氯吡格雷治療后存在抵抗，使用氯吡格雷存在支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，而替格瑞洛引起的呼吸困難多可耐受，持續(xù)時(shí)間短，建議繼續(xù)使用替格瑞洛(90mg po bid)抗血小板治療，同時(shí)予以二羥丙茶堿片0.1g po tid改善癥狀。醫(yī)師采納建議?；颊呃^續(xù)服用替格瑞洛2d后，呼吸困難癥狀緩解，且未出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄、心肌梗死、胃腸道出血等不良反應(yīng)事件。

2 討論與分析

2.1 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗

ACS是臨床心血管危重癥，阿司匹林和P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛等)雙聯(lián)抗血小板治療是預(yù)防和治療ACS的基石。氯吡格雷為前體藥物，經(jīng)小腸吸收后約85%～90%直接被酯化為無(wú)活性產(chǎn)物，僅10%～15%通過(guò)CYP450酶代謝為活性產(chǎn)物，故氯吡格雷吸收、代謝和發(fā)揮生物活性整個(gè)過(guò)程中遺傳基因多態(tài)性可影響藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)[3]。研究證實(shí)，CYP2C9、CYP2C19、P2Y12等受體基因多態(tài)性與氯吡格雷的反應(yīng)性有關(guān)[4]。其中，CYP2C19基因多態(tài)性被認(rèn)為是PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

患者CYP2C19基因型為×2/×2型，屬CYP2C19功能缺失型(細(xì)分為氯吡格雷慢代謝型)。MEGA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在服用氯吡格雷治療的健康受試者中，CYP2C19功能缺失型基因攜帶者較無(wú)攜帶者血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物減少32.4%。最近一項(xiàng)[6]涉及9個(gè)研究9685例患者的薈萃分析顯示，與非攜帶者相比，攜帶1個(gè)和2個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因患者出現(xiàn)心血管死亡、心肌梗死或缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增高55%和76%。此外，與非攜帶者相比，攜帶1個(gè)和2個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因患者出現(xiàn)支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加2.67和3.97倍。薈萃分析表明CYP2C19基因型對(duì)PCI術(shù)后用氯吡格雷治療的亞洲人群出現(xiàn)不良心臟反應(yīng)有更大影響。因此，對(duì)于攜帶CYP2C19×2功能缺失等位基因的患者，特別是慢代謝型患者，建議換用新型P2Y12受體抑制劑(替格瑞洛、普拉格雷)或三聯(lián)(阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)抗血小板方案。

2.2 替格瑞洛的不良反應(yīng)

替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑，具有抗血小板作用強(qiáng)、代謝酶依賴性低、出血風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn)，已成為ACS一線推薦藥物。但部分患者可出現(xiàn)呼吸困難等不良反應(yīng)，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。替格瑞洛為非前體藥物，直接作用于P2Y12受體，無(wú)須代謝激活，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，可快速且強(qiáng)效地抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，且有效性不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，可作為氯吡格雷抵抗患者的替代藥物，但有引起呼吸困難的不良反應(yīng)。據(jù)臨床報(bào)道，替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難多程度較輕，持續(xù)時(shí)間較短(時(shí)間＜ 1周)，對(duì)原發(fā)病影響較小。PLATO研究[2]中僅有0.9%患者因呼吸困難中斷替格瑞洛治療。目前認(rèn)為，呼吸困難與替格瑞洛抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷，使得體內(nèi)腺苷濃度升高有關(guān)[7]。基于此機(jī)制，對(duì)于輕度呼吸困難者可嘗試給予茶堿類藥物改善呼吸困難癥狀。本文中，結(jié)合患者缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及替格瑞洛不良反應(yīng)的影響，臨床藥師建議繼續(xù)使用替格瑞洛90mg po bid抗血小板治療，同時(shí)加用二羥丙茶堿片0.1g po tid改善癥狀，并嚴(yán)密觀察患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受情況。患者繼續(xù)服用替格瑞洛2d后，呼吸困難癥狀緩解。住院期間未出現(xiàn)心血管不良事件，同時(shí)也未出現(xiàn)胃腸道出血、便血等不良反應(yīng)事件。