李娜，王寧

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合內(nèi)二科，新疆 烏魯木齊)

1 Graves病概念及流行病學(xué)特征

甲狀腺毒癥(Thyrotoxicosis)是指任何原因引起的循環(huán)中的甲狀腺激素過多，引起全身各個系統(tǒng)興奮性增高和新陳代謝加速的一組臨床綜合征，可分類為甲狀腺功能亢進類型和非甲狀腺功能亢進類型。其中甲狀腺功能亢進(甲亢)，是指甲狀腺合成甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，其病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves' disease)、甲狀腺自主高功能腺瘤和結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫等。一項調(diào)查我國10個城市目前碘狀況以及碘攝入量的增加對甲狀腺疾患譜和患病率的影響的研究表明，我國甲亢患病率約為1%，亞臨床甲亢患病率為2.6%，兩者合計為3.7%[1]。其中，Graves病是甲亢最常見的類型，約占甲亢類型的80%以上。Graves病(GD)是一種器官特異性自身免疫性疾病，特點是產(chǎn)生針對促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)受體的抗體(TRAb)，這種抗體結(jié)合并激活TSH受體導(dǎo)致甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)。一項對天津地區(qū)的社區(qū)人群的大樣本流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示：31530例患者中共發(fā)現(xiàn)Graves病89例，總患病率為 0.282%(男：0.166%，女：0.397%)[2]。

2 131I治療Graves病的國內(nèi)外現(xiàn)狀

2.1 131I治療歷史

放射性碘治療良性甲狀腺疾患的歷史已有70多年，50-90%的甲亢患者在131I治療后1年內(nèi)治愈。在1895年時發(fā)現(xiàn)碘是甲狀腺組織的組成部分，20年后發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織可以主動攝取碘。在1923年，亨利·普盧默(Henry Plummer)將碘作為手術(shù)的輔助治療手段，此后不久，碘成為治療Graves病的一個重要部分。

2.2 131I治療優(yōu)點

2.2.1 131I治療有效性

目前臨床上治療Graves病甲亢的方法主要有3種：抗甲狀腺藥物治療(anti-thyroid drug，ATD)、放射性131I治療(radio active iodine，RAI)、外科手術(shù)治療，方法的選擇因地區(qū)而異，我國主要選擇ATD治療，美國等國家首選131I治療，其中ATD為非甲狀腺破壞性治療，避免手術(shù)風(fēng)險及輻射暴露，但其治療持續(xù)時間長，部分患者因藥物的不良反應(yīng)而需要停藥，且治療后疾病復(fù)發(fā)的比例相對較高(ATD的復(fù)發(fā)率大約在50%，75%在停藥后的3個月內(nèi)復(fù)發(fā))，手術(shù)治療為甲狀腺破壞性治療，可能在治療后發(fā)生終生性甲減，需終生應(yīng)用甲狀腺激素替代治療，且手術(shù)本身可能存在潛在的風(fēng)險(如：喉返神經(jīng)的損傷、甲狀旁腺功能減退癥)，Yuan Ju[3]等人針對抗甲狀腺藥物與131I治療比較的meta分析中指出，放射性碘治療干預(yù)后，患者癥狀改善明顯，臨床效果顯著，且副作用和復(fù)發(fā)率減少。且有關(guān)研究顯示，131I治療GD甲亢的療效，一次性治療緩解率約為50%～80%，總有效率達95%以上，治療后無效率約為2%～4%，復(fù)發(fā)率為1%～4%，且131I治療服藥簡單、質(zhì)優(yōu)價廉、依從性好，與其他治療方法相比，131I治療GD甲亢的整體有效率較高，同時有較高的價格效益比。

2.2.2 131I治療安全性

大量研究顯示，131I治療Graves甲亢的有效率高，安全性好，不影響患者生育，也不會導(dǎo)致Graves病患者的甲狀腺癌及其他癌癥的發(fā)病率增加。一項針對131I治療的甲亢患者的長期隨訪研究表明，吸碘治療后的患者其甲狀腺癌、血液系統(tǒng)疾病的發(fā)病率與此類疾病的自然發(fā)病率無明顯差異[4]。在對兒童和青少年的隨訪研究中報道，20歲以下的甲狀腺功能亢進癥患者經(jīng)吸碘治療后，其生育能力和后代生長情況與普通人群比較無明顯差別[5,6]。

2.3 131I治療副作用

131I治療Graves甲亢的有效率高，復(fù)發(fā)率少，但隨著隨訪時間的延長，131I治療后的永久性甲狀腺功能減退癥似乎不可避免，且治療后出現(xiàn)的放射性甲狀腺炎[7,8]、誘發(fā)甲狀腺相關(guān)眼病[9]、致癌等問題導(dǎo)致患者及部分醫(yī)師在選擇131I治療時存在顧慮。一項針對全國內(nèi)分泌醫(yī)生發(fā)出的問卷調(diào)查顯示，在391人中，有32%的醫(yī)生首選放射性碘治療甲亢，在對選擇放射性碘治療甲亢的主要考慮因素中，78%的醫(yī)生擔(dān)心治療后的永久性甲減，14%的醫(yī)生擔(dān)心因131I治療后影響生育，8%的醫(yī)師擔(dān)心治療后的致癌問題[10]。

2.4 131I治療劑量選擇

目前確定131I治療Graves病的劑量方法有三種[11]：(1)計算劑量法，(2)半固定劑量法，(3)固定劑量法，其中計算劑量法根據(jù)甲狀腺的質(zhì)量和甲狀腺攝131I率(RAIU)計算，通常每克甲狀腺組織的劑量范圍 為 2.59 MBq～4.44 MBq，口 服131I活 度 (MBq)=[計劃量(MBq/ g)×甲狀腺質(zhì)量(g)]/[最高RAIU或24h RAIU(%)]，半固定劑量法則在估算甲狀腺質(zhì)量基礎(chǔ)上進行計算，通常較小甲狀腺(＜30g)劑量為185 MBq[5.0 mCi]，中等大小甲狀腺(30g～50g)劑量為370 MBq[10.0 mCi]，較 大 甲 狀 腺 (＞50g)劑 量 為 555 MBq[15.0 mCi]，固定劑量法則給予固定劑量，即131I370～740 MBq[10.0mCi～20.0 mCi]。國外多采用固定劑量法，但我國131I治療Graves病指南推薦計算劑量法，即個體化劑量方案(推薦級別：C)[11]。

可以看出，無論是國外還是國內(nèi)，131I治療越來越成為大多數(shù)甲亢患者及醫(yī)生的首選或者重點選擇的治療方案。

一系列國內(nèi)外相關(guān)研究評估了放射性碘治療GD的治療效果及相關(guān)影響因素，目前考慮主要影響放射性碘治療GD的因素包括以下幾點。

3 131I治療Graves病甲亢影響因素

3.1 甲狀腺大小

131I治療前的甲狀腺大小可能是影響131I治療療效的獨立預(yù)測因子。Kuanrakcharoen P[12]等人的研究顯示，甲狀腺質(zhì)量越大，則131I治療效果越差，失敗率越高，這與國外相關(guān)研究結(jié)果一致[13-15]，而在其他研究中則沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[16,17]。同樣，國內(nèi)相關(guān)研究表明，甲狀腺質(zhì)量與131I治療效果呈負(fù)相關(guān)[18-21]，在徐志勇[19]等人的研究中，甲狀腺質(zhì)量大于60g的Graves病甲亢患者需要更大的131I劑量來獲得治愈，但尚不能排除吸碘劑量對研究結(jié)果的影響，因此，甲狀腺質(zhì)量對131I治療結(jié)果的影響機制仍不清楚，原因在于甲狀腺質(zhì)量與一系列其他因素相關(guān)，如疾病的嚴(yán)重程度、免疫反應(yīng)性、年齡等，而這些因素在復(fù)雜的相互作用中可能影響131I的治療結(jié)果。

3.2 甲狀腺攝碘率(RAIU)

一系列前瞻性及回顧性國外研究表明131I的治療效果與甲狀腺攝碘率 (RAIU)呈負(fù)相關(guān)[12，15-17，22]，這與國內(nèi)研究基本一致[20]，但這與直覺上的預(yù)期相反。而在Zheng W[23]等人研究顯示碘治療GD的一次性治愈率為78.7%，其中24小時攝碘率越高，一次性治愈率越高，這與相關(guān)研究結(jié)果恰好相反。關(guān)于RAIU影響131I治療結(jié)果的可能分析如下：(1)因國內(nèi)相關(guān)研究多采用計算劑量法，131I治療Graves病甲亢的劑量主要根據(jù)甲狀腺質(zhì)量及RAIU，因此甲狀腺攝碘率直接影響吸碘劑量，RAIU越高，則吸碘劑量越小，吸碘治療效果越差；(2)可能是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞本身生物學(xué)上對輻射敏感性的差異——對高攝碘率表現(xiàn)出低的輻射敏感性所致。

3.3 病程

國內(nèi)徐志勇[19]等人的研究顯示發(fā)病3個月之內(nèi)的患者接受吸碘治療的有效率高達95.5%，同樣在Min，Liu[16]等人的研究中也發(fā)現(xiàn)病程＞6個月是吸碘治療失敗的影響因素之一。經(jīng)過分析認(rèn)為主要有以下幾方面的原因：(1)病程較短患者因服用藥物時間短，抗甲狀腺藥物(ATD)保護作用弱，因此吸碘治療效果好；(2)部分患者雖以甲亢表現(xiàn)為主，但存在甲亢合并橋本甲狀腺炎可能；(3)病程較短，甲狀腺質(zhì)地較軟，對吸碘治療效果較好。

3.4 甲狀腺激素水平及相關(guān)抗體

3.4.1 甲狀腺激素水平(T3、T4、TSH)

甲狀腺功能亢進的嚴(yán)重程度可以從多個方面進行評估，就臨床而言，甲狀腺激素水平與甲狀腺功能亢進癥的癥狀相關(guān)，可以作為評估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。Erem Cihangir[14]等人的研究表明，GD甲亢診斷初期FT3濃度越高的患者，吸碘治療失敗率越高，即血清FT3濃度是RAI治療無效的重要影響因素，同樣在一些研究中也發(fā)現(xiàn)血清T4、T3及TSH水平與吸碘治療的效果相關(guān)[24-26]，但評價時最適合的指標(biāo)是在無任何干預(yù)前提下的甲狀腺功能水平，因此在治療前，嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進癥的患者更有可能對RAI治療無效。

3.4.2 甲狀腺相關(guān)抗體

甲狀腺相關(guān)抗體包括TgAb、TPOAb和TRAb，其中TRAb是Graves病的一種高度特異性和敏感性的標(biāo)志物，該抗體的血清水平被認(rèn)為反映了機體免疫攻擊的程度[27]，Graves病甲亢患者上述抗體均可陽性，但高滴度的TPOAb和TgAb可能存在橋本性甲狀腺炎合并GD，預(yù)示131I治療后甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高[28]。Zheng W[23]等人認(rèn)為TRAb陽性率高的患者則一次性治愈率較低，因此建議TRAb陽性的患者需要增加吸碘的劑量以提高治療效果，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[18,28]。

3.5 抗甲狀腺藥物(ATD)

我國對于初診甲亢患者首選ATD治療，許多臨床醫(yī)師傾向于在131I治療前使患者甲狀腺功能盡量正常，以此減少131I治療后甲狀腺危象的發(fā)生。因此，131I治療前輔助使用ATD是否會抵消131I治療的效果，這一問題仍有爭議。一些作者認(rèn)為如果在行131I治療時服用抗甲狀腺藥物會影響治療效果，因為ATD會有輻射保護作用[29-31]，但一些作者認(rèn)為131I治療前停用內(nèi)科藥物適當(dāng)時間，131I療效不受影響[32]，因此在進行吸碘治療前，通常會讓患者停用抗甲狀腺藥物至少1周。

4 小結(jié)

根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究，很顯然，目前尚沒有單一因素能可靠地預(yù)測131I治療Graves病的結(jié)果，且各個研究結(jié)果之間相互矛盾，國內(nèi)指南推薦[11]，131I可以作為成人Graves病的首選治療方法之一，尤其適用于抗甲狀腺藥物治療無效或多次復(fù)發(fā)，但因131I治療后所引起的永久性甲狀腺功能減退癥及易患眼病的個體可能誘發(fā)眼病及治療后的影響生育、致癌等問題，導(dǎo)致患者及部分醫(yī)師在選擇131I治療時存在顧慮，使得大部分患者在選擇131I治療的時間點把握不準(zhǔn)確，導(dǎo)致甲亢的反復(fù)，關(guān)于抗甲狀腺藥物治療后無效、復(fù)發(fā)的患者何時可進入131I治療？抗甲狀腺藥物治療后復(fù)發(fā)的患者131I治療的效果如何？反復(fù)的藥物復(fù)發(fā)是否會影響吸碘治療的效果？我國以＞50%作為131I治療的切入點，該切入點是否適合于本地區(qū)人群？高攝碘率與低攝碘率人群之間131I治療效果有無統(tǒng)計學(xué)差異？這些問題值得進一步探討及驗證。還需要大量大樣本的前瞻性研究進一步分析放射性碘治療Graves病甲亢療效的影響因素，從而制定個體化治療方案，提高治療效果，降低甲減的發(fā)生率，為Graves甲亢的治療提供更多思路。