戴翰卿

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶)

1 神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)

早在1954年Campbell等人就已經(jīng)通過(guò)切除大鼠腎上腺實(shí)驗(yàn)證明糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激反應(yīng)中的重要作用[1,2]。Egdahl教授于1959年對(duì)全麻狀態(tài)下的狗進(jìn)行截肢手術(shù)，但保留了截?cái)嘀w的神經(jīng)和血管，并對(duì)截?cái)嘀w遠(yuǎn)端予以創(chuàng)傷刺激，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物受到此種創(chuàng)傷刺激后仍能誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，在結(jié)扎血管后實(shí)驗(yàn)結(jié)果不變；但在保留血管切斷神經(jīng)后，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物予以創(chuàng)傷刺激，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)無(wú)明顯應(yīng)激反應(yīng)，此實(shí)驗(yàn)證明傳入神經(jīng)—下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)在創(chuàng)傷和手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮的重要作用[5]。1984年Bessey和Lowe等人通過(guò)對(duì)正常人類(lèi)志愿者注射兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素，使志愿者相應(yīng)激素水平達(dá)到應(yīng)激狀態(tài)平均水平，通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)僅注射上述激素志愿者的應(yīng)激反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于手術(shù)及創(chuàng)傷患者；但對(duì)志愿者注射除上述同等含量激素后，再于48h內(nèi)注射生長(zhǎng)抑素以拮抗胰島素生成，志愿者很快出現(xiàn)明顯的負(fù)氮平衡，該實(shí)驗(yàn)證明了胰島素對(duì)術(shù)后代謝反應(yīng)的強(qiáng)力調(diào)節(jié)作用[6,7]。Sato等人在心臟手術(shù)中，通過(guò)術(shù)中高糖-高胰島實(shí)驗(yàn)證實(shí)了胰島素抵抗與蛋白質(zhì)分解呈正相關(guān)，且這種蛋白質(zhì)分解過(guò)程不能通過(guò)補(bǔ)充氨基酸抑制，并且發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是術(shù)后并發(fā)癥增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

2 葡萄糖脂肪代謝

損傷后脂肪代謝主要表現(xiàn)為脂肪酸分解增加，目前認(rèn)為脂肪分解與交感系統(tǒng)興奮有關(guān)，此外β受體激動(dòng)劑也能刺激脂肪酸分解，α受體激動(dòng)劑則會(huì)抑制脂肪酸分解[4]。血糖除受胰島素及胰高血糖素調(diào)控外，還與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)：1-3型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不受胰島素濃度影響，其轉(zhuǎn)運(yùn)效率主要取決于血糖濃度，此類(lèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞及血細(xì)胞表面；而4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為胰島素依賴(lài)型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于肌肉，該類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)吞，導(dǎo)致細(xì)胞表面的4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少，進(jìn)一步降低葡萄糖攝取效率，從而導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生[13]。

3 細(xì)胞因子

盡管神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)被證實(shí)是導(dǎo)致創(chuàng)傷及手術(shù)應(yīng)激相關(guān)的重要因素，但仍無(wú)法完全解釋術(shù)后代謝變化原因。Cuthbertson發(fā)現(xiàn)大部分患者術(shù)后神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的變化僅限于24h內(nèi)，但這些患者氮丟失高峰期卻在術(shù)后數(shù)天才發(fā)生。Wilmore等人發(fā)現(xiàn)脊髓橫斷患者其橫斷部位遠(yuǎn)端發(fā)生創(chuàng)傷刺激仍會(huì)出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，之后發(fā)現(xiàn)即使是腦死亡患者，其受傷之后依然會(huì)因?yàn)閯?chuàng)傷出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)。這些均提示除神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)外仍有其他因素可以導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)及代謝變化[4]。1985年Cerami小組發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)及白細(xì)胞介素1(IL-1)可以導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)，且IL-1為內(nèi)源性致熱源，此發(fā)現(xiàn)說(shuō)明細(xì)胞因子可能在創(chuàng)傷及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用。此后通過(guò)人體及動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)TNF還會(huì)導(dǎo)致：1)部分組織代謝加快；2)HPA軸激活，高代謝反應(yīng)，負(fù)氮平衡。體能高濃度的TNF可能導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷及致死性休克。低濃度的IL-1對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，而過(guò)多的IL-1則會(huì)導(dǎo)致高熱、低血壓，并且可能通過(guò)激活泛素-溶酶體系統(tǒng)導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加。TNF和IL-1同時(shí)注射會(huì)出現(xiàn)協(xié)同反應(yīng)[13,14]。然而仍有實(shí)驗(yàn)結(jié)果反對(duì)細(xì)胞因子和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)：1)在創(chuàng)傷或術(shù)后患者血液樣本內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)IL-6，而未發(fā)現(xiàn)其它細(xì)胞因子；2)TNF等細(xì)胞因子直接注射后會(huì)很快被滅活，無(wú)法發(fā)揮長(zhǎng)期效應(yīng)；3)細(xì)胞因子含量與肌肉分解并沒(méi)有顯著相關(guān)性。隨后的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子不會(huì)直接導(dǎo)致機(jī)體全身反應(yīng)，但會(huì)影響特定組織，從而進(jìn)一步導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)，如IL-8主要聚集在肺部，并導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)；TNF主要出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，并導(dǎo)致CNS損傷；IL-1則同時(shí)出現(xiàn)在肝臟、肺臟及CNS，并且作為內(nèi)源性致熱源可以直接刺激下丘腦導(dǎo)致發(fā)熱；IL-6則出現(xiàn)在血液循環(huán)中并會(huì)刺激肝臟產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，因此IL-6也被認(rèn)為是導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的主要原因。而IL-10及轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β則能抑制炎癥反應(yīng)。致炎因子及抗炎因子之間的平衡很大程度影響了外傷及術(shù)后患者的應(yīng)激反應(yīng)[4]。

4 損傷部位局部反應(yīng)

組織損傷部位在應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，損傷細(xì)胞釋放的產(chǎn)物會(huì)通過(guò)趨化作用募集周?chē)闹行粤＜?xì)胞和單核細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞除產(chǎn)生細(xì)胞因子外，還會(huì)產(chǎn)生血小板激活因子、氧自由基、氮氧化合物及花生四烯酸產(chǎn)物，從而改變局部血流情況、激活補(bǔ)體，進(jìn)一步募集更多的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞[9]。

5 消化系統(tǒng)反應(yīng)

已有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后者手術(shù)后的患者全身的氮丟失量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于骨骼肌蛋白質(zhì)分解的氮丟失量，這提示除骨骼肌外有其它器官在應(yīng)激反應(yīng)后出現(xiàn)了大量蛋白質(zhì)分解[9]。目前認(rèn)為這些蛋白質(zhì)主要來(lái)源于消化系統(tǒng)，因?yàn)橄到y(tǒng)含有人體最豐富的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存量，而且相對(duì)其他器官會(huì)出現(xiàn)更強(qiáng)烈持久的應(yīng)激反應(yīng)。除消化道功能變化外，應(yīng)激后患者往往出現(xiàn)腸道通透性增加，這種通透性變化往往會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位及大量細(xì)菌內(nèi)毒素入血，并進(jìn)一步加重應(yīng)激反應(yīng)。已有研究證明谷氨酰胺可以直接給小腸提供能量，改善小腸功能及腸道通透性。

6 血管內(nèi)皮改變

損傷處炎癥細(xì)胞會(huì)通過(guò)旁分泌作用刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素，內(nèi)皮素會(huì)降低血流速度，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞粘附因子，以此促進(jìn)循環(huán)血液中炎癥細(xì)胞聚集并粘附于損傷部位的內(nèi)皮細(xì)胞。一旦炎癥細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，炎癥細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞毒性蛋白酶、氧自由基、細(xì)胞因子等物質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加，同時(shí)損傷內(nèi)皮細(xì)胞并激活補(bǔ)體。以上改變導(dǎo)致?lián)p傷部位高凝狀態(tài)，缺血，嚴(yán)重?fù)p傷甚至可以導(dǎo)致休克及DIC[12]。隨后的缺血-再灌注也會(huì)導(dǎo)致組織及血管內(nèi)皮進(jìn)一步損傷。

7 結(jié)論

損傷后應(yīng)激反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜綜合的過(guò)程，其機(jī)理仍未被完全闡明，啟動(dòng)因素主要是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活及細(xì)胞因子釋放，并導(dǎo)致多種激素、組織、器官變化。盡管應(yīng)激反應(yīng)很大程度上有利于機(jī)體生存，但過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)仍會(huì)導(dǎo)致組織嚴(yán)重?fù)p傷、休克、DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。患者的最終結(jié)局取決于促炎及抗炎因子之間的平衡。盡管目前難以分辨應(yīng)激反應(yīng)中哪些因素對(duì)患者有利或者有害，且單一手段可能難以有效控制過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，但多模式干預(yù)措施已經(jīng)顯示能成功改善患者預(yù)后，減少患者住院時(shí)間及費(fèi)用。除此之外，隨著對(duì)應(yīng)激反應(yīng)更深入了解、手術(shù)技術(shù)改善及麻醉方式進(jìn)步，無(wú)論是外傷或是術(shù)后損傷所導(dǎo)致的免疫抑制、心肺功能異常、凝血功能異常、消化道反應(yīng)都能得到有效控制，甚至可能出現(xiàn)“無(wú)應(yīng)激手術(shù)”[9,20]。