鄧小偉，蘇立

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)在全世界都有較高發(fā)病率和死亡率，對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生保健費(fèi)用產(chǎn)生巨大負(fù)擔(dān)[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗 劑 (mineralocorticoid-receptor antagonists，MRA)共同構(gòu)成了慢性心力衰竭藥物治療的基石，聯(lián)合治療可明顯減少心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)、改善慢性心力衰竭患者預(yù)后，但隨著我國(guó)人口老齡化，心力衰竭患病率及死亡率呈明顯升高，目前我國(guó)心衰患病率居高不下，而心衰患者在應(yīng)用合理、充分的“金三角”藥物治療方案下，慢性心衰患者的長(zhǎng)期生存率仍然不超過(guò)50%[2]。慢性心衰治療之路任重而道遠(yuǎn)，在此背景下，提出了分析心衰患者的復(fù)發(fā)性非致死性事件以及致死性事件可以作為該疾病的真實(shí)負(fù)擔(dān)和治療效果的更好方法。因此，2015年開(kāi)始，Mogensen等進(jìn)行ARNI對(duì)比ACEI對(duì)治療心衰患者預(yù)后改善的PARADIGM-HF研究，結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯降低主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%[3]，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，基于該研究結(jié)果，歐美等心衰指南推薦ARNI用于慢性心衰患者，2018年出版的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中也指出對(duì)于能耐受ACEI/ARB患者，推薦以ARNI替換ACEI/ARB用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，以得到更多獲益。ARNI成為當(dāng)下心衰治療的熱點(diǎn)，同時(shí)在越來(lái)越多的試驗(yàn)及臨床研究中，發(fā)現(xiàn)ARNI不僅可用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭，包括射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、高血壓、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)等疾病治療中也展現(xiàn)出更好地前景，本文擬關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 作用機(jī)制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)是心衰治療的重要靶點(diǎn)，RAAS系統(tǒng)激活引起心室重構(gòu)是導(dǎo)致心衰發(fā)病的重要病理生理機(jī)制[4]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減輕心衰和心肌梗死后患者的心室重構(gòu)并改善心室功能[5]，對(duì)于不能耐受ACEI患者可選擇ARB類藥物替代[6]。隨著ACEI/ARB類藥物在心衰患者治療過(guò)程的廣泛獲益也說(shuō)明了治療策略的正確性。尿鈉肽(Natriuretic peptides，NPs)共三種，分為心房利鈉肽(atrial NP，ANP)、腦型尿鈉肽(brain (or B-type) NP，BNP)及C型尿鈉胎(C-type NP，CNP)[7]，其中ANP與BNP具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin System，RAS)等作用[8]，心衰發(fā)作期間循環(huán)中利鈉肽水平明顯升高，但相對(duì)于過(guò)度激活的腎素-血管緊張素等神經(jīng)激素水平卻仍現(xiàn)不足；腦啡肽酶(Neprilysin，NEP)是降解利鈉肽和其他血管活性肽，比如血管緊張素、緩激肽、內(nèi)皮素和P物質(zhì)的關(guān)鍵酶，而腦啡肽酶抑制劑(inhibition of Neprilysin，NEPI)在提高利鈉肽濃度的同時(shí)，也起到抑制了血管緊張素II的分解的作用，從而導(dǎo)致對(duì)RAS系統(tǒng)的抑制作用被減弱[9,10]。NEPI與ACEI都會(huì)抑制緩激肽的降解，兩者結(jié)合后導(dǎo)致了血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)大大提高[11]，以此為基礎(chǔ)，諾華公司研發(fā)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦采用了NEPI與ARB以1：1摩爾比例結(jié)合的鈉鹽復(fù)合物[12]，通過(guò)臨床研究表明，這種ARNI既滿足提高利鈉肽水平的作用，比如排鈉利尿、擴(kuò)張血管、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)等，又避免了增加血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)[10,11,13]。

2 沙庫(kù)巴曲的研究進(jìn)展

2.1 在HFrEF中的應(yīng)用

在2018版中國(guó)心力衰竭診療指南中，根據(jù)左室射 血 分 數(shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF)，心力衰竭被劃分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF，LVEF＜40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF：40～49%)及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中HFrEF患者發(fā)病率接近50%左右[1]。PARADIGM-HF[3]試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，主要納入研究對(duì)象為年齡≥18歲、紐約心功能II-IV級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤ 40%(后 修 改 為 35%)、血漿BNP水平≥150pg/mL或N末端BNP前體水平≥600pg/mL的8399名患者隨機(jī)分組，之前至少接受4周的依那普利(10mg/d)或同等劑量的ACEI或ARB類藥物治療，同時(shí)接受其他推薦的合理心衰治療，分別接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦(目標(biāo)劑量200mg，bid)或依那普利(目標(biāo)劑量10mg，bid)治療，觀察終點(diǎn)指標(biāo)為因心衰住院或因心血管病變死亡，隨訪中位數(shù)達(dá)27個(gè)月。結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組比依那普利組減少了因心衰再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%[hazard ratio(HR)0.80，95% confidence interval(CI) 0.73-0.87，P＜0.001]，其中心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%(HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 20%(HR 0.80，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)。并且沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的高鉀血癥、腎損害、咳嗽等不良事件發(fā)生率不高于依那普利組，而血管性水腫發(fā)生率兩組無(wú)顯著差異，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比于依那普利更夠進(jìn)一步改善癥狀及預(yù)后而不增加風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 在HFpEF中的應(yīng)用

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭是指利用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)LVEF≥50%的心力衰竭，大量流行病學(xué)研究表明，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)的患者發(fā)病率較高，甚至可以達(dá)到50%以上[1]，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降和較高的住院率，其再入院、殘疾和出院后癥狀的風(fēng)險(xiǎn)堪比射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者[14]。然而相比于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭治療手段的進(jìn)展，HFpEF的治療結(jié)果在過(guò)去幾十年沒(méi)有明顯改善，我們?nèi)匀蝗狈τ行У闹委煼椒▉?lái)治療該疾病[15]。基于此背景下，展開(kāi)了包括PARAGON-HF在內(nèi)的數(shù)項(xiàng)關(guān)于HFpEF治療的臨床試驗(yàn)。PARAGON-HF[16]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照的多中心的III期臨床試驗(yàn)，共納入43個(gè)國(guó)家的4822名HFpEF患者，針對(duì)LVEF≥45%的人群，主要觀察終點(diǎn)為心血管死亡及總心衰住院指標(biāo)，研究對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦在HFpEF患者中療效性和安全性。研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比于纈沙坦降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%(HR=0.87，P=0.059)，兩組的總體差距不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但通過(guò)對(duì)亞組人群數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)與纈沙坦組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組可明顯降低女性HFpEF患者的住院率以達(dá)到改善預(yù)后的效果[17]，并且啟用時(shí)間越早獲益越大，同時(shí)在完成隨訪中堪薩斯城心肌病問(wèn)卷后發(fā)現(xiàn)，在第8個(gè)月時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組相比于纈沙坦組改善紐約心功能分級(jí)(OR=1.45，P=0.004)。這證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF患者中的獲益，對(duì)心衰患者的臨床治療具有指導(dǎo)意義。

2.3 在肺高血壓中的應(yīng)用

在海平面水平、靜息狀態(tài)下，利用右心導(dǎo)管儀器測(cè)得肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg稱為肺高血壓。左心衰是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓最常見(jiàn)的病因，左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓( Pulmonary hypertension associated with left heart disease，PH-LHD)多發(fā)于HFrEF患者，相比較于肺動(dòng)脈壓力正常的HFrEF患者其預(yù)后更差。數(shù)項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果提示ARNI對(duì)于肺高壓及右心功能不全有潛在治療效果[18,19]。Adrian等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized controlled trial，RCT)，共納入 21 位肺動(dòng)脈高壓患者，隨機(jī)分為腦啡肽酶抑制劑組和安慰劑對(duì)照組，進(jìn)行為期14天的安全性和有效性評(píng)估，結(jié)果顯示：腦啡肽酶抑制劑組的血漿心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)濃度較對(duì)照組增加了79%，而cGMP水平增加106%，同時(shí)肺血管阻力下降14%，期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)了腦啡肽酶抑制劑可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓治療有效。

2.4 在高血壓的應(yīng)用

高血壓是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性病之一，而高血壓控制不佳往往導(dǎo)致繼發(fā)心腦血管疾病。Dena[21]對(duì)納入613815名參與者的123項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：高血壓患者收縮壓每降低10mmHg可顯著降低重大心血管疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)。近期，一項(xiàng)納入6028研究對(duì)象的薈萃分析表明，與ARBs相比，200mg沙庫(kù)巴曲纈沙坦使收縮壓和舒張壓降低 4.62 mmHg(95%CI：3.33～5.90，P＜0.001) 和 2.13mmHg(95%CI：1.69～2.57，P＜0.001)，400mg沙庫(kù)巴曲纈沙坦可使收縮壓和舒張壓分別降低5.50 mmHg (95%CI：2.94～8.07，P＜0.001)和 2.51 mmHg(95%CI：1.80～3.21，P＜ 0.001)，且與 ARBs或安慰劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的不良反應(yīng)無(wú)明顯增加[22]。

Deanna[23]等開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，共納入376例輕中度高血壓患者，將服用奧美沙坦4周后血壓仍控制不佳者按1：1隨機(jī)分入沙庫(kù)巴曲纈沙坦組及奧美沙坦組，結(jié)果顯示對(duì)于奧美沙坦反應(yīng)不充分的患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mg比奧美沙坦20mg顯示出更有效的降壓效果。2017年，Schmieder[29]等對(duì)114例輕中度高血壓中老年患者進(jìn)行為期52周的研究發(fā)現(xiàn)，相比于奧美沙坦，52周后沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者左室質(zhì)量明顯降低，已有研究表明，左室肥厚的降低與心血管預(yù)后改善有關(guān)，并可降低心血管疾病相關(guān)發(fā)病率及死亡率[25]。由此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓治療及預(yù)后方面有著良好的前景。

2.5 在慢性腎病的應(yīng)用

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指多種原因引起的腎臟功能和結(jié)構(gòu)障礙的慢性病變。近些年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)成年人CKD患病率已高達(dá)10.8%，且患病率呈逐年上升，現(xiàn)已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[26]。2016年，Ayalasomayajula等[27]通過(guò)研究輕中重度腎功能不全患者對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示腎功能不全患者對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦耐受良好。2019年，Estarellita[28]等進(jìn)行以高血壓糖尿病大鼠為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組大鼠可維持有效腎血流(10.7vs6.5mL/min；P＜0.05)，同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率 (glomerular filtration rate，GFR)也觀察到同樣的趨勢(shì) (2.1vs1.4mL/min；P=0.1)，并沙庫(kù)巴曲纈沙坦組顯示更高的肌酐清除率，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦比纈沙坦更能減輕慢性腎缺血損傷及腎小球硬化。2017年，英國(guó)HARP-III合作小組開(kāi)展一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入414名慢性腎病患者，將比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和厄貝沙坦服用后GFR、蛋白尿等變化及安全性等信息[29]?？梢?jiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在慢性腎病治療方面亦有研究前景。

3 小結(jié)與展望

沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為第一種應(yīng)用于臨床的雙重作用機(jī)制的抗心衰治療藥物，是心力衰竭治療方面取得的又一里程碑，其安全性及耐受性已經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究證實(shí)。在治療心力衰竭方面，相比于ACEI，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能明顯降低HFrEF患者因心衰再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善其預(yù)后，且對(duì)于HFpEF患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦依然能夠明顯獲益。在治療肺動(dòng)脈高壓方面，小樣本隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦能降低肺動(dòng)脈阻力，可能對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓有效。在治療高血壓方面，ARNI的降壓效果相比于傳統(tǒng)的ACEI及ARB也有一定優(yōu)勢(shì)，且對(duì)于降低左室肥厚等心血管預(yù)后改善由于奧美沙坦。此外，在治療慢性腎病方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性及耐受性有一定的依據(jù)，對(duì)于治療慢性腎功能不全也展現(xiàn)其臨床前景。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦但作為一類新藥，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和應(yīng)用可能還不夠，相信隨著更多研究與試驗(yàn)的開(kāi)展，該藥物更多的機(jī)制能被挖掘出來(lái)，為其的臨床應(yīng)用提供更多新的方向和策略，期待沙庫(kù)巴曲纈沙坦在更多的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)一個(gè)更輝煌的未來(lái)。