王 璐綜述 崔 森 冀林華審校

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，多發(fā)于老年，其主要臨床表現(xiàn)包括血鈣增高、腎功能不全、貧血、骨病和相應(yīng)靶器官損害，如淀粉樣變性。蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)的出現(xiàn)使MM的治療出現(xiàn)巨大改變。蛋白酶體廣泛分布于真核細(xì)胞胞質(zhì)和胞核中具有多種催化功能的蛋白酶復(fù)合物，參與蛋白的降解，泛素蛋白酶體降解途徑對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，并參與如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞存活、細(xì)胞周期進(jìn)展、DNA修復(fù)和抗原呈遞等過程[1]。PIs可以通過多種途徑來阻止腫瘤的生長、播散和血管生成，為腫瘤治療提供一種新方法。

1 第一代蛋白酶體抑制劑

硼替佐米(Bortezomib)是一種合成的二肽硼酸鹽，可逆地和選擇性地抑制胰凝乳蛋白酶的酶促作用。此外，硼替佐米通過抑制IkB激酶轉(zhuǎn)錄因子NF-kB阻斷了因子的轉(zhuǎn)錄，其血管的生成并阻止?jié){細(xì)胞黏附到骨髓間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。另一個途徑是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中免疫球蛋白的錯誤折疊和去折疊，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和不平衡促凋亡[2]。

硼替佐米治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapse and refractory multiple myeloma，RRMM)療效最初在SUMMIT試驗中得到證實，其招募了193名患有RRMM的患者，該研究數(shù)據(jù)證明在標(biāo)準(zhǔn)方案中使用硼替佐米靜脈注射1.3 mg/m2，2次/周，共2周，21天為1個周期，最多治療8個周期，為RRMM患者帶來長期效益[3]。APEX試驗中也證實了Bortezomib的療效，在APEX試驗中，對202名RRMM患者研究顯示，Bortezomib與高劑量地塞米松相比，有更高的客觀緩解率(ORR)，更長的疾病進(jìn)展時間(TTP)(6.2個月和3.5個月，P<0.001)和更好的1年總生存期(OS)(80%和66%，P=0.003)。在APEX Ⅲ期試驗中證實Bortezomib可以克服不利的細(xì)胞遺傳學(xué)異常相關(guān)的不良預(yù)后，如del[4]和t[5-6]，與地塞米松合用可提高ORR(≥66%)、TTP(9.5個月)以及對治療的耐受性。Ⅲ期試驗在對照組中使用Bortezomib加地塞米松ORR在34%和63%之間,與接受來那度胺類似[7-9]。一項多中心試驗研究比較了硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(BTD)以及沙利度胺和地塞米松(TD)對自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的影響，研究顯示BTD的中位TTP明顯長于TD(19.5和13.8個月)，BTD和TD的CR分別為45%和25%。在自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者中BTD比TD更有效，但神經(jīng)毒性較高[10]。CASTOR試驗中將Bortezomib與單克隆抗體聯(lián)用[11]，中位隨訪7.4個月后，接受達(dá)雷木單抗、硼替佐米和地塞米松治療較單獨使用硼替佐米和地塞米松治療患者的無進(jìn)展生存期(PFS)更長，ORR更高(83%和63%)。最常見的3～4級不良事件(AEs)為血小板減少癥(45%和33%)，貧血癥(14%和16%)和中性粒細(xì)胞減少癥(13%和4%)。Ⅱ期試驗中研究加入埃羅妥珠單抗[12]，與單獨使用硼替佐米和地塞米松相比，在埃羅妥珠單抗組中PFS(9.7和6.9個月)，ORR分別為66%和63%。PANORAMA Ⅲ期研究顯示[13]，帕比司他(panobinostat)、硼替佐米和地塞米松組合與單獨使用硼替佐米和地塞米松相比，在帕比司他組中，完全緩解(CR)或接近完全緩解(nCR)的患者比例顯著更高(28%與16%)，帕比司他組中位PFS更長(12.0與 8.1個月)以及更好的總生存期(40.3與35.8個月)；2組中都觀察到嚴(yán)重的不良事件，而帕比司他組中常見的3級或4級不良事件更常見，包括血小板減少癥和胃腸道毒性，可能是由于2個抗骨髓瘤劑的重疊毒性導(dǎo)致的。

2 第二代蛋白酶體抑制劑

2.1 卡非佐米(Carfilzomib)

卡非佐米是一種四肽基環(huán)氧骨架蛋白酶體抑制劑，不可逆地結(jié)合至20S蛋白酶體含蘇氨酸N-端活性部位，卡非佐米的藥代動力學(xué)和安全性不受腎功能損害的影響。

ASPIRE和ENDEAVOR試驗是研究卡非佐米在RRMM患者中的療效，試驗患者均接受了1～3次治療。ASPIRE患者接受卡非佐米，來那度胺和地塞米松(KRd)或來那度胺和地塞米松(Rd)，ENDEAVOR患者接受卡非佐米和地塞米松(Kd)或硼替佐米和地塞米松(Vd)。在ASPIRE試驗中KRd組 PFS為26.3個月，而Rd組為17.6個月。與Rd相比，KRd延長了7.9個月的生存期[14]。應(yīng)用KRd方案1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者的PFS為21.4個月，應(yīng)用Rd方案的PFS為10.7個月，對于病程大于1年的復(fù)發(fā)的患者，使用KRd方案的PFS為29.7個月，而Rd為18.2個月。KRd已被批準(zhǔn)用于RRMM患者，并且已證實卡非佐米、泊馬度胺和地塞米松組合(KPd)在RRMM組中有效[4]。在ENDEAVOR試驗中數(shù)據(jù)顯示Kd的PFS優(yōu)于Vd?？ǚ亲裘捉M的中位OS為47.6個月，硼替佐米組為40.0個月。與硼替佐米相比，卡非佐米可降低死亡風(fēng)險，其是第一種也是唯一的能夠延長目前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)下復(fù)發(fā)的總體生存期的MM治療方法[6]。試驗中1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者(Kd與Vd)的中位PFS為13.9個月與 5.7個月，大于1年復(fù)發(fā)的患者PFS為22.2個月與10.2個月。其研究證明包含卡非佐米治療方案在1年內(nèi)復(fù)發(fā)或大于1年復(fù)發(fā)患者的中位PFS優(yōu)于不含卡非佐米的治療方案[15]?？ǚ亲裘讋┝坑忻恐軆纱畏?7 mg/m2和每周一次70 mg/m2治療RRMM，CHAMPION-1研究證明70 mg/m2是與地塞米松聯(lián)合使用的最大耐受劑量，其最常見的3級不良事件是疲勞和高血壓[16]。ARROW研究比較了每周一次的卡非佐米(70 mg/m2)和地塞米松的與每周兩次服用卡非佐米(27 mg/m2)和地塞米松療效。該試驗表明每周一次的組中位PFS高于每周2次組(11.2個月與7.6個月，P=0.0029)。但每周1次組中3級或更高的不良事件較每周2次組更常見，最常見的不良事件是貧血，肺炎和血小板減少癥。在研究截止時，每周1次組有58人死亡，每周2次組有68人死亡[17]。在多發(fā)性骨髓瘤研究聯(lián)盟Ⅰ期研究中，我們將第二代PI carfilzomib與panobinostat聯(lián)合使用，以確定組合(CarPan)的最大耐受劑量(MTD)，并評估RRMM患者的安全性和有效性。MTD為卡非佐米36 mg/m2(在第1、2、8、9、15、16天)和panobinostat 20 mg(TIW，3周/1周休息，每28天)，給藥直至進(jìn)展。在MTD，最常見的3～4級治療相關(guān)不良事件為血小板減少癥、疲勞和惡心/嘔吐。整個人群的中位PFS和OS分別為8個月和23個月。在病情嚴(yán)重的MM患者群體中，CarPan被證明是一種安全有效的類固醇保留方案[18]。

2.2 伊沙佐米(Ixazomib)

伊沙佐米是第1種口服的蛋白酶體抑制劑，是第1種提高療效和克服硼替佐米耐藥機制和副作用的口服PI。伊沙佐米具有比硼替佐米更短的解離半衰期，更具有組織滲透性[19]。

伊沙佐米的I期臨床試驗納入了60例RRMM患者，顯示18%的預(yù)處理的患者達(dá)到PR或更好。TOURMALINE-MM1是用于比較伊沙佐米、來那度胺和地塞米松(ILd)與RRMM患者安慰劑加來那度胺和地塞米松(Ld)的療效和安全性的臨床試驗，在該試驗中，招募了722名RRMM患者，這些患者接受過1～3次治療，結(jié)果顯示ILd組的PFS顯著延長；ILd組的ORR為78.3%，Ld組為71.5%。在亞組分析中，高風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者的中位PFS在ILd組為21.4個月，而Ld組為9.7個月。del(17p)患者是21.4和9.7個月，t(4;14)無del(17p)或t(14;16)的患者為18.5和12個月。該試驗證明ILd可改善患者的PFS，可改善高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的中位PFS[20]。Varga等[21]分析了77例接受ILd治療的患者的臨床特征和生存情況，結(jié)果顯示完全反應(yīng)9例，非常好的部分反應(yīng)8例，部分反應(yīng)32例，輕微反應(yīng)或病情穩(wěn)定13例，進(jìn)展性疾病11例；無進(jìn)展生存期為11.4個月；有5人死亡，3人感染和2例肺栓塞。該數(shù)據(jù)支持ILd為復(fù)發(fā)性骨髓瘤的高效且耐受性良好的口服治療方案，服用伊沙佐米最常見的是胃腸道和血液學(xué)毒性，沒有報道周圍神經(jīng)病變、腎臟或心血管不良事件。

2.3 Marizomib

Marizomib是1種廣譜PI，不可逆地與β5、β1和β2上的3個主要催化位點結(jié)合，與其它PI相比，Marizomib具有不同的結(jié)構(gòu)，并證實了對硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米耐藥的RRMM患者的療效。Spencer等[22]研究了marizomib聯(lián)合泊馬度胺和低劑量地塞米松(PMD)的安全性和確定最大耐受劑量。所有患者既往均接受過多種治療方案，包括來那度胺和硼替佐米。2 h內(nèi)以靜脈內(nèi)施用Marizomib(0.3～0.5 mg/m2)在第1、4、8、11天，泊馬度胺(3～4 mg)在第1～21天、低劑量地塞米松(5或10 mg)在第1、2、4、5、8、9、11、12、15、16、22，23天，每28天為1個循環(huán)。在11名可評估的患者中，6名達(dá)到PR，2名達(dá)到最低應(yīng)答，3例達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)。報告的不良事件是疲勞，惡心，嘔吐，頭痛，頭暈等。該研究證明PMD在RRMM患者中有良好的耐受性，在嚴(yán)重預(yù)處理的患者中表現(xiàn)出活性。Badros等證明Marizomib可以穿過血腦屏障，其報道2例CNS-MM患者在應(yīng)用Marizomib治療后其神經(jīng)癥狀得到改善并且減少腦脊液漿細(xì)胞，2例患者都能很好地耐受marizomib，并且沒有出現(xiàn)任何不良事件。證明了該藥物在CNS-MM中值得進(jìn)一步探索[23]。

2.4 Oprozomib

Oprozomib被稱為ONX 0912，是卡非佐米的口服類似物，在體外和動物模型中表現(xiàn)出與卡非佐米相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性,含有三肽環(huán)氧酮結(jié)構(gòu),可抑制β5亞基。Ⅰb/Ⅱ期多中心試驗測試了31例RRMM患者的oprozomib，泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合治療的效果，這些患者至少為連續(xù)兩次或更多次接受硼替佐米和來那度胺或沙利度胺治療的失敗。在14天給予2次給藥中，4名患者中的2名(50%)和在7天給予2次給藥中的17名患者中的10名(59%)中觀察到部分或更好的反應(yīng)，這項正在進(jìn)行的研究表明，使用oprozomib，泊馬度胺和地塞米松組合，耐受性好，副作用小[24]。

2.5 Delanzomib

Delanzomib，被稱為CEP-18 770，是一種抑制的口服PI,可逆結(jié)合β5亞基。單中心階段Ⅰ/Ⅱ進(jìn)行了研究，其中MTD中最突出的不良事件是惡心，嘔吐，疲勞和發(fā)熱。周圍神經(jīng)病變限于1級或2級，第3階段研究的結(jié)果尚未報道[25]。

綜上所述，蛋白酶體系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，提高了癌癥治療的有效率，Bortezomib是第1個獲得批準(zhǔn)的PI，用于組合三聯(lián)方案，已證實有效，其主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性。Carfilzomib是第二代PI，克服了神經(jīng)毒性，但是對心臟副作用較大。Ixazomib是唯一的可用口服PI，避免了靜脈注射，可為患者提供更加方便的治療。