葉顯輝 汪秀云

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)為常見(jiàn)惡性腫瘤，2012年全球結(jié)直腸癌發(fā)病率分別位居男性及女性惡性腫瘤第3位、第2位，新發(fā)病例與死亡病例分別為140萬(wàn)與69萬(wàn)[1]，且多數(shù)患者在就診時(shí)已處于晚期，增加了治療難度[2]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為結(jié)直腸癌患者最主要死因，30%患者在初次確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使接受根治性手術(shù)切除，仍有超過(guò)50%患者在術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。結(jié)直腸癌的治療以外科手術(shù)為主，后輔以化療等綜合治療，但仍有30%的Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者行根治術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4]，影響生存與預(yù)后，因此積極分析影響化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素有重要臨床價(jià)值[5-6]。本文主要分析影響晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，以期為此類(lèi)患者的臨床診療提供一定理論參考，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年5月至2017年5月我科收治的204例晚期結(jié)直腸癌患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(shí)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者病例資料及隨訪情況均齊全，經(jīng)組織病理學(xué)與細(xì)胞學(xué)檢查確診；②接受根治術(shù)后予以化療，且均無(wú)法再進(jìn)行手術(shù)或再次手術(shù)；③2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)TNM分期Ⅳ期，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上，無(wú)化療禁忌證，對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類(lèi)型癌癥或中途退出治療、死亡、更改術(shù)式、轉(zhuǎn)院者；②合并嚴(yán)重精神性疾病、肝腎功能障礙、心肺血管疾病或凝血功能障礙者；③合并相關(guān)治療禁忌證或孕期、哺乳期婦女：④治療依從性差者。納入的204例患者中男性130例，女性74例；年齡27～78歲，平均(52.57±5.39)歲；腫瘤位置：結(jié)腸159例，直腸45例；分化程度：高分化62例，中分化97例，低分化45例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 均在全麻下進(jìn)行結(jié)直腸癌根治術(shù)(左半結(jié)腸癌根治術(shù)63例，右半結(jié)腸根治術(shù)80例，乙狀結(jié)腸根治術(shù)45例，橫結(jié)腸切除術(shù)16例)，術(shù)后予以化療?；煼桨妇K類(lèi)作為一線或二線化療，F(xiàn)OLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)152例，XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)26例，F(xiàn)OLFIRI方案(伊利康唑+氟尿嘧啶)26例，其中33例患者化療后予以輔助放療?；熎陂g監(jiān)測(cè)血常規(guī)與肝腎功能，患者耐受則繼續(xù)接受化療，化療周期為6個(gè)周期，依據(jù)患者具體情況增加化療周期，但入院患者均不超過(guò)15個(gè)化療周期?；熀箅S訪2年，隨訪方式：選擇門(mén)診復(fù)查、電話隨訪、電子郵件及信件聯(lián)系相結(jié)合的方式進(jìn)行，隨訪頻率為：第1年每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2019年5月，本組隨訪率為100%。隨訪內(nèi)容：采用纖維腸鏡、腹部B超、腹部與胸部CT、病理檢測(cè)評(píng)估患者病情，統(tǒng)計(jì)其化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.2.2 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為結(jié)直腸癌根治術(shù)后化療結(jié)束再次出現(xiàn)與原發(fā)部位腫瘤相關(guān)的腫瘤，表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)為吻合口周?chē)俅螐?fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指手術(shù)區(qū)域以外出現(xiàn)的腹腔、淋巴結(jié)或其他器官的轉(zhuǎn)移[8]。

1.2.3 相關(guān)因素分析 依據(jù)化療后2年內(nèi)是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移將其分為觀察組(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者)、對(duì)照組(未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者)，對(duì)比2組性別、年齡、吸煙飲酒史、病程、腫瘤位置、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、腸壁浸潤(rùn)情況、大體類(lèi)型、組織學(xué)類(lèi)型、腸梗阻、腸穿孔、術(shù)前癌胚抗原(CEA)、p53蛋白表達(dá)、一線化療劑量強(qiáng)度、是否接受熱化療等，分析影響晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況分析

本研究中共40例于化療后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為19.61%(40/204)，其中局部復(fù)發(fā)13例次，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移33例次(同時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的病例按例數(shù)加入至相應(yīng)類(lèi)別，下同)，其中肝轉(zhuǎn)移18例、肺轉(zhuǎn)移10例次，其他部位轉(zhuǎn)移5例次。40例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例復(fù)發(fā)中位時(shí)間為17個(gè)月，其中局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間為17.9個(gè)月，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為16.5個(gè)月(肝轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間分別為13.5個(gè)月和19個(gè)月，其他部位轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為18.9個(gè)月)。

2.2 影響晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析

單因素分析顯示，觀察組年齡、吸煙飲酒史、術(shù)前CEA、p53蛋白陽(yáng)性率高于對(duì)照組，而腫瘤分化程度、一線化療劑量強(qiáng)度、接受熱化療率低于對(duì)照組(P<0.05)，2組其他資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 影響晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期吸煙飲酒、腫瘤分化程度、術(shù)前CEA為晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，而一線化療劑量強(qiáng)度、接受熱化療為保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 影響晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析

注：觀察組、對(duì)照組分別有7例、19例未接受以鉑類(lèi)為主的一線化療，予以FOLFIRI方案。

3 討論

結(jié)直腸癌為一類(lèi)發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，其好發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸，隨生活水平提高及人們飲食習(xí)慣改變，其發(fā)病率位居我國(guó)胃腸道惡性腫瘤第3位，且在老年人群中占比較高，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移則預(yù)后不佳[9-10]?；煘橥砥诮Y(jié)直腸癌根治術(shù)后的常規(guī)治療方案，可穩(wěn)定手術(shù)切除效果，兼顧患者體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶，繼而提高其術(shù)后生活質(zhì)量，但化療副作用也較大，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的控制不理想，影響預(yù)后。晚期結(jié)直腸癌患者，多為老年人群，且腫瘤多處于T3期，淋巴管位于黏膜下層時(shí)，浸潤(rùn)深度會(huì)隨之增加，淋巴結(jié)受累后腫瘤侵入風(fēng)險(xiǎn)高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也增加，因此明確結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素對(duì)指導(dǎo)臨床治療至關(guān)重要[11-12]。

表2 影響晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

本研究顯示，共40例于化療后2年隨訪期間發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為19.61%，因此對(duì)于結(jié)直腸癌患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪監(jiān)測(cè)，重視術(shù)后輔助治療，降低術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，繼而提高患者生存質(zhì)量。同時(shí)本研究中肝轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移分別18例次、10例次，說(shuō)明肝臟與肺臟為結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，這可能與結(jié)直腸靜脈回流的解剖差異有關(guān)。

本研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，觀察組年齡、吸煙飲酒史、術(shù)前CEA、p53蛋白陽(yáng)性率高于對(duì)照組，而腫瘤分化程度、一線化療劑量強(qiáng)度、接受熱化療率低于對(duì)照組，表明年齡、吸煙飲酒史、術(shù)前CEA升高、p53蛋白陽(yáng)性率及腫瘤分化程度、一線化療劑量強(qiáng)度、接受熱化療與否可能與晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期吸煙飲酒、腫瘤分化程度、術(shù)前CEA為晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這與既往陳軍[13]、吳浩胥等[14]的研究結(jié)果相似。長(zhǎng)期吸煙酗酒為晚期結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要生活習(xí)慣因素，可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期吸煙飲酒者煙、酒等刺激性物不利于消除手術(shù)無(wú)法消除的殘癌細(xì)胞，因此容易在化療后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；腫瘤分化程度為影響結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，原因?yàn)槟[瘤分化程度越低，腫瘤組織生長(zhǎng)能力越差，細(xì)胞分裂增殖也越快，則更容易向結(jié)腸周?chē)M織、毛細(xì)血管、淋巴管侵襲和轉(zhuǎn)移，因而極大提高了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]。據(jù)文獻(xiàn)[16]報(bào)道，CEA升高也是腫瘤復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素，血清CEA對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療后復(fù)發(fā)與生存有重要臨床價(jià)值，具有較高靈敏性[17]。Cong等[18]報(bào)道，術(shù)前CEA水平異常升高、腸壁浸潤(rùn)程度、分化程度為影響結(jié)直腸癌患者直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA水平是晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，因此若患者術(shù)前CEA升高應(yīng)重視對(duì)其化療后的隨訪監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，及時(shí)采取相應(yīng)后續(xù)處理措施。本研究也發(fā)現(xiàn)，一線化療劑量強(qiáng)度、接受熱化療為晚期結(jié)直腸癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，這與既往研究[19-20]一致。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后化療為主要治療手段，因此在選擇以?shī)W沙利鉑為主的一線化療方案時(shí)，若患者能耐受，可盡量保證其相對(duì)劑量強(qiáng)度在80%以上，繼而使患者達(dá)到生存獲益；另外腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞對(duì)熱敏感，更易遭受熱損傷，熱療可調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)而減少腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[21]，同時(shí)含納米顆粒的高磁場(chǎng)熱療會(huì)增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[22]，因此接受熱化療可能有助于減輕復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

此外也有學(xué)者[23]認(rèn)為高齡患者本身體質(zhì)較差，同時(shí)診斷分期較晚，對(duì)治療耐受性差，因此提出年齡越大則結(jié)腸癌患者預(yù)后越差，年齡是影響晚期結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療預(yù)后的重要因素。本研究單因素中發(fā)現(xiàn)2組年齡有差異，但年齡因素未納入logistic回歸方程，這與上述研究結(jié)果不符，可能與本研究中患者化療依從性有所改善、或本研究平均年齡較既往研究報(bào)道略低等有關(guān)。另外本研究也發(fā)現(xiàn)觀察組p53蛋白陽(yáng)性率較對(duì)照組高，說(shuō)明p53蛋白可能是結(jié)直腸癌的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，但p53蛋白陽(yáng)性率未納入logistic回歸方程，可能與本研究樣本量小等因素有關(guān)，關(guān)于p53蛋白參與結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)作用機(jī)制可進(jìn)一步研究以明確。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者可能受長(zhǎng)期吸煙飲酒、腫瘤分化程度、術(shù)前CEA等因素影響而發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而一線化療劑量強(qiáng)度、接受熱化療為其保護(hù)性因素，臨床應(yīng)采取針對(duì)性干預(yù)措施，改善患者預(yù)后。