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        胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率族蛋白在蕈樣肉芽腫患者中的表達(dá)情況及臨床意義

        2020-12-26 01:49:19王艷云姚麗王珊珊
        癌癥進(jìn)展 2020年21期
        關(guān)鍵詞:斑片斑塊陽性

        王艷云,姚麗,王珊珊

        鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院皮膚科,鄭州 450052

        蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides,MF)是臨床常見的皮膚惡性腫瘤,占所有皮膚腫瘤的50%[1]。MF分為斑片期、斑塊期和腫瘤期3個(gè)時(shí)期[2]。斑塊期和腫瘤期在臨床上較容易被明確診斷,因?yàn)檫@兩個(gè)時(shí)期的患者表現(xiàn)及組織病理學(xué)特征具有顯著特點(diǎn),臨床診斷率高。而斑片期患者無顯著臨床癥狀,病理診斷結(jié)果也無特異性[3-4]。臨床醫(yī)師對(duì)MF早期的誤診率較高,斑片期腫瘤細(xì)胞數(shù)量較少,容易與其他皮膚疾病混淆,且尚無特異性診斷指標(biāo),對(duì)MF的早期診斷是一大難題。胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率族蛋白(thymocyte selection associated high mobility group box protein,TOX)是一種高遷移率家族蛋白,其作用是對(duì)機(jī)體的染色體進(jìn)行修飾[5]。研究報(bào)道,TOX幾乎不在正常皮膚中表達(dá),而在CD4+CD8+腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[6-7]。推測(cè)TOX也許能夠作為MF的診斷指標(biāo)。本研究采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)TOX蛋白在MF和良性炎癥性皮膚病患者中的表達(dá)情況,旨在探討TOX蛋白在MF患者中的表達(dá)及臨床意義,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2014年1月至2020年1月于鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院就診的MF患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為MF;②年齡>18歲;③無其他皮膚疾?。虎芘R床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病等嚴(yán)重疾??;②入院前有相關(guān)治療史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入62例MF患者作為觀察組,其中斑片期25例,斑塊期24例,腫瘤期13例。斑片期患者中,男18例,女7例;平均年齡為(44.10±8.12)歲。斑塊期患者中,男16例,女8例;平均年齡為(43.05±9.50)歲。腫瘤期患者中,男9例,女4例;平均年齡為(43.65±9.11)歲。斑片期、斑塊期、腫瘤期患者的性別和年齡比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。選取同期收治的良性炎癥性皮膚病患者30例作為對(duì)照組,其中尋常型銀屑病16例,慢性濕疹14例。觀察組中,男43例,女19例;平均年齡為(43.35±7.88)歲。對(duì)照組中,男 17例,女 13例;平均年齡為(41.18±8.20)歲。兩組患者的性別和年齡比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        1.2 檢測(cè)方法

        采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)兩組患者中TOX蛋白的表達(dá)情況。收集兩組患者的皮膚組織,常規(guī)制作石蠟組織切片。常規(guī)脫蠟和脫水,加入3%過氧化氫溶液,作用20 min以消除內(nèi)源性過氧化物酶活性,加入0.01 mol/L、pH 6.0的檸檬酸鹽緩沖液進(jìn)行抗原修復(fù),滴加50 μl兔抗人TOX多克隆抗體(稀釋比例為1∶100),于4℃搖床上孵育過夜,第2天洗板,再加入50 μl生物素化的羊抗兔二抗,室溫下孵育1 h。加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的抗生蛋白鏈菌素,室溫下孵育1 h;配制并加入0.04%的二氨基聯(lián)苯胺(diaminobenzidine,DAB)溶液,顯色5 min,并在顯微鏡下控制反應(yīng)時(shí)間。依次進(jìn)行蘇木素復(fù)染、梯度乙醇脫水和中性樹膠封片。采用磷酸鹽緩沖液代替一抗作為空白對(duì)照。

        1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        由兩名病理科醫(yī)師采用雙盲法判定染色結(jié)果。TOX蛋白陽性表達(dá)位于細(xì)胞核中,呈棕黃色或棕褐色顆粒。隨機(jī)觀察5個(gè)400倍視野,每個(gè)視野選擇100個(gè)細(xì)胞,陽性細(xì)胞所占比例<10%為陰性,≥10%為陽性[8]。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用多因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者中TOX蛋白表達(dá)情況的比較

        觀察組患者中TOX蛋白的陽性表達(dá)率為91.94%(57/62),明顯高于對(duì)照組的30.00%(9/30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.253,P<0.01)。

        2.2 不同分期MF患者中TOX蛋白表達(dá)情況的比較

        斑片期、斑塊期、腫瘤期MF患者中TOX蛋白的陽性表達(dá)率分別為80.00%(20/25)、100%(24/24)、100%(13/13),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.298,P<0.05);但兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        3 討論

        TOX基因編碼TOX蛋白,它是一種由一個(gè)氨基酸組成的DNA結(jié)合蛋白,它與雙鏈DNA結(jié)合并使DNA解旋,充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子,參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[9]。TOX蛋白在所有脊椎動(dòng)物中的結(jié)構(gòu)都非常相似,并與多種腫瘤有關(guān),如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和白血病[10-11]。TOX蛋白包含一個(gè)DNA結(jié)合域,該結(jié)構(gòu)域可以通過修飾局部染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)各種蛋白質(zhì)復(fù)合物來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。盡管確切的機(jī)制尚不清楚,但研究表明TOX在胸腺細(xì)胞中的表達(dá)水平很高,離開胸腺并進(jìn)入周圍組織后,成熟的CD4+T細(xì)胞中TOX的表達(dá)水平很低[12-13]。

        正常情況下,TOX蛋白在皮膚組織中不表達(dá)或表達(dá)水平很低,主要在淋巴組織和胃腸道腺細(xì)胞中表達(dá)[14]。胸腺中的TOX主要抑制CD4+前體細(xì)胞的降解,外周淋巴瘤中TOX mRNA和蛋白很少表達(dá)。研究表明,TOX基因在許多腫瘤中異常表達(dá),如肺癌、乳腺癌和白血病[15-16]。另有研究表明,相對(duì)于良性炎癥性皮膚病患者,MF患者中TOX基因呈高表達(dá),并且隨著疾病的發(fā)展,TOX基因的表達(dá)水平越來越高[17]。表明TOX基因異常表達(dá)可能與MF有關(guān),但該研究結(jié)果仍有許多爭議。

        本研究探討了TOX蛋白在MF患者中的表達(dá)情況及臨床意義,結(jié)果表明,觀察組中TOX蛋白的陽性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組,說明TOX可能參與了MF的發(fā)生和發(fā)展。有研究表明,TOX的過表達(dá)刺激了蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)的磷酸化,而AKT抑制劑能夠抑制TOX引起的增殖促進(jìn)作用[18]。推測(cè)TOX可能通過激活磷脂酰肌醇3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/AKT信號(hào)通路來促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。以上結(jié)果證實(shí)了TOX在MF患者中的過表達(dá)以及TOX與MF疾病進(jìn)展的關(guān)系。此外,TOX可能成為MF診斷及治療的重點(diǎn)靶基因。據(jù)報(bào)道,TOX可以誘導(dǎo)Myla細(xì)胞的增殖和遷移,通過干擾小RNA(small interfering RNA,siRNA)抑制TOX還可減少M(fèi)yla細(xì)胞的增殖和遷移[19]。

        DNA異常甲基化時(shí)常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖,誘發(fā)腫瘤產(chǎn)生,而且在腫瘤細(xì)胞中會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)抑癌基因和凋亡基因的表達(dá)異常。在基因突變及抑癌基因失活中,DNA異常甲基化發(fā)揮了很大的作用。異常甲基化決定多種類型腫瘤的表觀遺傳特點(diǎn)。研究表明,TOX基因的甲基化水平在肺癌和乳腺癌患者中顯著增加,基因決定蛋白表達(dá),TOX蛋白通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移而在MF中發(fā)揮致病作用[20]。在某些腫瘤患者中,出現(xiàn)TOX基因缺失的現(xiàn)象,基因缺失可使抑癌基因失活,從而使其不能對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行調(diào)節(jié),影響了細(xì)胞的增殖等過程,破壞了細(xì)胞的穩(wěn)定性。本研究結(jié)果顯示,TOX蛋白在MF患者中的表達(dá)水平較高,說明TOX蛋白的表達(dá)出現(xiàn)了異常。

        本研究結(jié)果還顯示,斑片期MF患者中TOX蛋白的陽性表達(dá)率為80.00%,低于斑塊期和腫瘤期MF患者的100%,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析原因可能是病例數(shù)較少。TOX蛋白在良性炎癥性皮膚病組織中也出現(xiàn)陽性,說明TOX蛋白并不是腫瘤細(xì)胞特有的,可以推斷陽性細(xì)胞的來源是淋巴細(xì)胞。然而某些炎癥組織中TOX蛋白低表達(dá)和腫瘤細(xì)胞中TOX蛋白高表達(dá)的機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。

        目前對(duì)于MF的診斷尚無特異性方法,臨床中面臨許多困難,TOX蛋白在一些腫瘤患者的組織中呈高表達(dá)。本研究通過免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)TOX蛋白的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TOX蛋白在MF患者中的表達(dá)水平較高,為臨床診斷提供了參考,但缺乏有關(guān)其作用機(jī)制的研究,仍需進(jìn)一步探討。

        綜上所述,TOX蛋白在MF患者中的表達(dá)水平較高,可能在疾病進(jìn)展中具有一定作用,值得進(jìn)一步研究。

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