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        自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯衍生類農藥品種的開發(fā)和應用

        2020-12-26 04:44:12譚海軍
        現(xiàn)代農藥 2020年6期
        關鍵詞:化學結構

        譚海軍

        (蘇州艾科爾化工科技有限公司,江蘇昆山 215300)

        甲氧基丙烯酸酯衍生(以下簡稱:Strobilurins)類農藥源于對嗜球果傘素和小奧德蘑素等天然產物的研究。這些天然產物具有相同的反式β-甲氧基丙烯酸酯結構,通過與線粒體呼吸鏈復合物III結合[1],選擇性地抑制靶標生物的呼吸作用和能量生成,使其細胞新陳代謝受阻而死亡。Strobilurins類農藥也具有類似獨特的化學結構和機制,引起了廣泛而持久的關注,逐漸成為研究開發(fā)的熱點。國外先后創(chuàng)制開發(fā)了多個該類農藥新品種,對農業(yè)病害和螨害防治發(fā)揮了重要作用。其中,嘧菌酯(Azoxystrobin)、氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)、苯氧菌胺(Metominostrobin)、啶氧菌酯(Picoxystrobin)、肟菌酯(Trifloxystrobin)、醚菌酯(Kresoxim methyl)、醚菌胺(Dimoxystrobin)、肟醚菌酯(Orysastrobin)、吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)和Mandestrobin 等作為殺菌劑,嘧螨酯(Fluacrypyrim)作為殺螨劑已在全球市場銷售。

        與此同時,國內多家研究機構也對Strobilurins類農藥進行了大量的創(chuàng)制研究工作;結合國外農藥創(chuàng)制開發(fā)的最新研究成果,應用中間體衍生化法(IDM)[2]和藥效團連接碎片虛擬篩選法(PFVS)[3]等新農藥創(chuàng)制方法,先后成功開發(fā)出了數(shù)十個該類農藥新品種。其中,多個新品種的中、英文通用名和中國登記也獲得了正式批準。筆者對中國自主創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種的開發(fā)和應用情況進行了梳理,旨在促進該類新品種的產業(yè)化和商業(yè)化,為自主創(chuàng)制農藥品種的進一步開發(fā)和應用提供參考。

        1 自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種的創(chuàng)制開發(fā)概況

        中國有多家研究機構對Strobilurins類農藥進行了深入的創(chuàng)制和開發(fā)研究,取得了一定的成果。1998—2009年,至少有21個具有明確開發(fā)代號和化學結構的農藥新品種見諸于報道(表1)。其中14個來自沈陽化工研究院,4個來自浙江省化工研究院,2個來自湖南化工研究院,1個來自華中師范大學。這些創(chuàng)制品種的化合物專利申請(部分為文章報道)時間主要集中在2005年。目前,中文通用名獲中國農藥標準化技術委會秘書處批準的品種有10個,英文通用名獲國際標準化組織(ISO)農用化學品通用名技術委員會批準的品種有8個。然而,僅有烯肟菌酯、烯肟菌胺、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、唑胺菌酯和氯啶菌酯7個自主創(chuàng)制的殺菌劑品種在中國取得過農藥登記(唑胺菌酯在2014年臨時登記過期后未再續(xù)),苯噻菌酯的登記還在辦理之中。此外,烯肟菌胺和苯醚菌酯等品種在一些發(fā)展中國家的登記也正在開展之中。

        2 自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種的化學結構及其合成

        2.1 國外創(chuàng)制品種的化學結構與合成

        根據主要活性基團的化學結構不同,可將11個國外創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種分為6小類:甲氧基丙烯酸酯類、甲氧基肟乙酸酯類、甲氧基肟乙酰胺類、甲氧基氨基甲酸酯類、二酮甲氧肟類和甲氧基乙酰胺類。11個國外創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種的化學結構與分類見表2,其主要活性基團中的烯鍵均為反式結構(甲氧基乙酰胺類和甲氧基氨基甲酸酯類無烯鍵),這與天然源的先導化合物一致??梢园l(fā)現(xiàn),除嘧菌酯、苯氧菌胺和氟嘧菌酯以外,其他7個品種在特征結構am的苯環(huán)上與主要活性基團相鄰的鄰位上都還含有一個亞甲基,也即am除主要活性基團外其余為芐基。這些含芐基結構且主要活性基團結構類別相同的品種都可共用相應的中間體am-X(其中:m=1,2,3,4,X為溴等鹵素;下同)進行合成。

        表2 11個國外創(chuàng)制的Strobilurins 類農藥品種的化學結構與分類

        2.2 自主創(chuàng)制品種的化學結構與合成

        從化學結構主體骨架的相似性和合成中間體的可共用性等方面進行比較分析,現(xiàn)有報道中國自主創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種可視為對上述含芐基結構的甲氧基丙烯酸酯類、甲氧基肟乙酸酯類、甲氧基肟乙酰胺類和甲氧基氨基甲酸酯類國外創(chuàng)制品種結構的進一步衍生,可使用相應的中間體am-X進行合成。

        2.2.1 甲氧基丙烯酸酯類

        自主創(chuàng)制的甲氧基丙烯酸酯類品種主要有15個,包括烯肟菌酯、甲香菌酯、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、SYP-4903、氟菌螨酯、ZJ1954、ZJ1621、HNPC-A3066、苯噻菌酯、SYP-4966、SYP-10913、嘧螨胺和吡氟菌酯。前14個創(chuàng)制品種都含有甲氧基丙烯酸酯結構(圖1),都可使用嘧螨酯和啶氧菌酯中間體a1-X與相應的醇或硫醇bn(其中:n=1,2,3,…,10;下同)縮合得到。其中,烯肟菌酯的關鍵中間體b1可由對氯苯甲醛b12經醛酮縮合、羥胺化得到,而烯肟菌酯的反式構型可通過對中間體b11來控制[20-21];甲香菌酯和丁香菌酯的關鍵中間體b2可用乙酰乙酸乙酯b22經α-取代、環(huán)合后得到[6,22];SYP-4903和唑菌酯的關鍵中間體b4可分別以2,4-二甲基苯丙酮和對氯苯乙酮b42為起始原料,與碳酸二甲酯縮合后與甲基肼環(huán)合得到[23-24]。ZJ1954的關鍵中間體b6可由3-羥基-4-甲氧基苯甲醛b61與甲氧基胺鹽酸鹽縮合得到[10,25];HNPC-A3066的關鍵中間體b8可由3,5-雙三氟甲基苯甲醛b83經肟化、氯化和甲硫基化得到[26-27];苯噻菌酯的關鍵中間體b9可以4-甲氧基-2-硝基苯胺b92經重氮化、氯代和環(huán)合得到[28];SYP-4966、SYP-10913和嘧螨胺可分別以2-氯苯胺、2,4-二氯苯胺和2,3-二氯苯胺b102為起始原料,經加成、嘧啶環(huán)合和醚化得到[17,19,29];苯醚菌酯、氟菌螨酯和ZJ1621可直接分別使用中間體3,6-二甲基苯酚b3[30](同為醚菌胺和Mandestrobin的中間體)、2-氯-4-三氟甲基苯酚b5[10]和3-羥基-4-甲基苯乙腈b7[14]進行合成,具有一定的相對成本優(yōu)勢。這14個自主創(chuàng)制農藥品種的關鍵中間體bn的化學結構及其合成路線見圖2。

        吡氟菌酯的主要活性基團為有一氟代的甲氧基丙烯酸酯,可由中間體a1f-X與毒死蜱和三氯吡氧乙酸的中間體三氯吡啶醇鈉c醚化得到[14](圖3)。其中,中間體a1f-X可采用與a1-X相同的合成策略,只是第一步使用氟溴甲烷替代溴甲烷發(fā)生醚化反應。

        圖1 14個自主創(chuàng)制的甲氧基丙烯酸酯類農藥品種(T.M.)化學結構

        圖2 14個自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯類農藥品種的關鍵中間體bn 的化學結構及其合成路線

        圖3 吡氟菌酯的化學結構及其合成路線

        圖4 氟肟菌酯、烯肟菌胺、SYP-2815 和SYP-3998 的化學結構及其合成路線

        2.2.2 甲氧基肟乙酸酯類和甲氧基肟乙酰胺類

        氟肟菌酯為自主創(chuàng)制的甲氧基肟乙酸酯類品種,可以3,5-雙三氟甲基苯甲酸d12為起始原料,經酯化、肟化后與肟菌酯或醚菌酯的關鍵中間體a2-X醚化得到[15]。烯肟菌胺、SYP-2815和SYP-3998為自主創(chuàng)制的甲氧基肟乙酰胺類品種,可用醚菌胺和肟醚菌胺的關鍵中間體a3-X直接合成,或用中間體a2-X反應后進一步甲酰胺化得到。其中,烯肟菌胺可以2,6-二氯苯甲醛e12為起始原料,經醛酮縮合、羥胺化后,再與中間體a3-X醚化得到[5,31];SYP-2815可以3-甲基-4-氟苯乙酮e22為起始原料,經加成、環(huán)合、羥胺化后與a3-X反應得到[9];SYP-3998可由氟菌螨酯的中間體b5與中間體a3-X進行合成[10]。氟肟菌酯、烯肟菌胺、SYP-2815和SYP-3998的化學結構及其合成路線見圖4。

        2.2.3 甲氧基氨基甲酸酯類

        唑胺菌酯和氯啶菌酯屬于甲氧基氨基甲酸酯類自主創(chuàng)制品種,都可用吡唑醚菌酯的中間體a4-Br進行合成。其中,唑胺菌酯可由中間體a4-Br與1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-醇f1縮合得到,后者可以苯丙酮f12為起始原料,采用與唑菌酯中間體b4相同的合成路線進行合成[11]。氯啶菌酯也可直接用a4-Br與三氯吡啶醇鈉c縮合得到,其合成路線短且成本相對較低[32]。唑胺菌酯和氯啶菌酯的化學結構及其合成路線見圖5。

        3 自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種的生物活性

        3.1 殺菌活性

        圖5 唑胺菌酯和氯啶菌酯的化學結構及其合成路線

        表3 自主創(chuàng)制Strobilurins 類農藥品種的殺菌活性

        自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種多具有殺菌活性,對由鞭毛菌、卵菌、子囊菌、擔子菌和半知菌引起的多種植物病害(如白粉病、霜霉病和炭疽病等)具有廣譜活性(表3)。這些自主創(chuàng)制的農藥品種的殺菌活性一般優(yōu)于嘧菌酯、啶氧菌酯、醚菌酯、吡唑醚菌酯、腈菌唑、氰霜唑和三唑酮,或與之大致相當,其持效期長至7~14 d,且與常規(guī)殺菌劑無交互抗性,對作物安全。

        其中,烯肟菌酯[33]、唑菌酯[54]、氟菌螨酯、SYP-2815[49]、SYP-3998[50-51]和唑胺菌酯[55]都具有預防保護、治療和一定的鏟除作用,氟菌螨酯具有一定的葉片內吸活性而無根內吸活性,SYP-3998可在葉片移動和根部內吸傳導[50-51]。氟肟菌酯[47-48]、苯醚菌酯、烯肟菌胺[31]、苯噻菌酯和氯啶菌酯[32,52]具有保護和治療作用,氟肟菌酯、ZJ1621和ZJ1954的內吸傳導活性都較差[41]。吡氟菌酯以預防為主,治療效果較差且無內吸傳導作用[47]。

        3.2 殺蟲(螨)活性

        部分自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種還具有一定的殺蟲、殺螨活性(表4)。這些自主創(chuàng)制的農藥品種可抑制蟲螨取食[2],對多蟲態(tài)的鱗翅目、半翅目和雙翅目等昆蟲具有不同程度的殺蟲活性,對紅蜘蛛和朱砂葉螨等害螨的生物活性也較好,優(yōu)于嘧螨酯、噠螨靈和炔螨特,或與之大致相當,且持效期長至15~30 d,對作物和天敵安全。

        其中,HNPC-A3066以觸殺為主,無內吸活性,對若螨活性較高并兼具殺卵作用[26,56]。吡氟菌酯、SYP-10913和嘧螨胺對若螨、成螨和螨卵都有效,但吡氟菌酯對螨卵毒殺活性較差[57]。SYP-10913屬于正溫度系數(shù)殺螨劑,內吸滲透性較差[19,59-60]。

        表4 自主創(chuàng)制Strobilurins 類農藥品種的殺蟲(螨)活性

        4 自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種的應用開發(fā)

        4.1 田試應用

        國內研究機構對多個自主創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種進行了大量的田試應用研究,主要以黃瓜、小麥、水稻、葡萄、蘋果和柑橘等作物上對白粉病、霜霉病和紅蜘蛛等病、蟲(螨)害防治為主。自主創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種的田試應用總結見表5。

        表5 自主創(chuàng)制Strobilurins 類農藥品種的田試應用總結

        4.2 應用登記

        目前,僅有自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種作為殺菌劑在中國登記或正在進行登記,還未見其作為殺蟲(螨)劑開展田試或登記。其中,7個自主創(chuàng)制Strobilurins類殺菌劑相關制劑在中國的應用登記總結見表6。同時,還有一些相關的復配制劑開展過或者正在開展登記前的田間藥效試驗,這包括:烯肟菌酯與烯酰嗎啉、稻瘟酰胺或吡唑醚菌酯復配用于防治馬鈴薯晚疫病、葡萄白粉病和水稻稻瘟病等病害;烯肟菌胺與丙森鋅或噻呋酰胺復配用于防治番茄早疫病、水稻紋枯病等病害;丁香菌酯與烯酰嗎啉、苯醚甲環(huán)唑或戊唑醇等復配用于防治黃瓜霜霉病、蘋果樹斑點落葉病和玉米大斑病等;唑菌酯與氟嗎啉、百菌清或苯醚甲環(huán)唑復配用于防治馬鈴薯晚疫病、黃瓜霜霉和靶斑病等病害;氯啶菌酯與氟環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、戊唑醇、三環(huán)唑或氰烯菌酯復配用于防治小麥條銹病、白粉病與赤霉病、水稻稻瘟病、蘋果樹斑點落葉病等病害。此外,用于防治黃瓜霜霉病的單劑25%苯噻菌酯SC田試研究也正在進行之中。

        表6 7個自主創(chuàng)制Strobilurins 類殺菌劑相關制劑在中國的應用登記總結

        5 小結與展望

        近年來,隨著國家對自主科技創(chuàng)新的重視和支持,各大研究機構加大了對自主知識產權產品的開發(fā)力度。Strobilurins類農藥品種自開發(fā)以來,就以其廣譜、高效、低毒和安全等卓越性能成為了研究的熱點,國內外多家研究機構也對此進行了卓有成效的創(chuàng)制開發(fā)。目前,至少有21個自主創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種先后見諸于報道,其中10個品種的中文通用名和8個品種的英文通用名分別獲得了中國和國際標準化組織的批準,還有8個品種已獲得或正在進行中國及海外的農藥登記。這對促進自主創(chuàng)制農藥品種的產業(yè)化和商業(yè)化具有重要的意義。

        由于與國外創(chuàng)制的Strobilurins類農藥品種具有相似的化學骨架和片段結構,自主創(chuàng)制品種可以看成是其結構的進一步衍生,因而可共用相關關鍵中間體進行合成生產。這有利于縮短自主創(chuàng)制品種的產業(yè)化進程,節(jié)約開發(fā)時間,降低生產成本。將已有農藥品種的中間體引入進行新農藥創(chuàng)制和開發(fā),也為新農藥的生產布局提供了新的思路,如醚菌胺和Mandestrobin的生產工廠可布局苯醚菌酯的生產,毒死蜱和三氯吡氧乙酸的生產工廠也可布局氯啶菌酯和吡氟菌酯的生產。理論上,苯醚菌酯、氟嘧菌酯、ZJ1621和SYP-3998等創(chuàng)制品種的生產也具有一定的相對優(yōu)勢。

        自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種對水果、蔬菜和谷物等作物的多種病害、蟲害和螨害都顯示出了較好的生物活性,優(yōu)于現(xiàn)有同類或他類品種或與之相當,具有一定的市場前景。特別地,Strobilurins類殺菌劑對黃瓜霜霉病菌都存在抗性風險,但唑菌胺酯、氟菌螨酯、SYP-3998、唑菌酯和丁香菌酯等自主創(chuàng)制品種的抗性風險要明顯低于嘧菌酯的[61],因而在實際田試和登記應用中自主創(chuàng)制品種比嘧菌酯更多地用于黃瓜霜霉病控制。然而,烯肟菌胺、苯醚菌酯和苯噻菌胺還是極易對草莓灰霉病菌產生高水平抗性[37,62-63]。這些都可能與各Strobilurins類農藥品種的單一作用位點共性[64]和不同的化學結構差異等因素有關。

        在實際應用中,要結合自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種的特點進行應用和推廣,如吡氟菌酯對螨卵的活性較差,應于若螨發(fā)生期施用,氟肟菌酯因內吸治療活性差,應提前施用預防。同時應注意自主創(chuàng)制Strobilurins類農藥品種對敏感作物的安全性問題。此外,還有必要加強對自主創(chuàng)制品種的抗性機理研究,不斷開發(fā)新的桶配、復配組合和輪換用藥技術,并結合農業(yè)生產措施等進行綜合防治,延緩有害生物抗性發(fā)展,延長新品種的生命周期。

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