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        雙氟磺草胺的合成新工藝

        2020-12-26 04:44:16高士光蔡旭陽(yáng)
        現(xiàn)代農(nóng)藥 2020年6期

        高士光,蔡旭陽(yáng),薛 歡,陶 濤

        (江蘇好收成韋恩農(nóng)化股份有限公司,江蘇啟東 226200)

        雙氟磺草胺(Florasulam)是由美國(guó)陶氏農(nóng)業(yè)科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的三唑并嘧啶磺酰胺類(lèi)除草劑,是繼磺草唑胺、唑嘧磺草胺、氯酯磺草胺與雙氯磺草胺之后于20世紀(jì)90年代中期成功開(kāi)發(fā)的第5個(gè)三唑并嘧啶磺酰胺類(lèi)除草劑新品種[1]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

        圖1 雙氟磺草胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式

        雙氟磺草胺是典型的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑,屬于內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑,可以傳導(dǎo)至雜草全株,因而殺草徹底。其具有低毒高效、對(duì)環(huán)境友好、持效性好等特點(diǎn),尤其是在低溫下藥效穩(wěn)定,即使是在2℃時(shí)仍能保證藥效穩(wěn)定。雙氟磺草胺能夠用于多種作物,尤其是對(duì)麥類(lèi)作物與草坪具有高度選擇性,使用有效劑量?jī)H為3~10 g/hm2[2-3]。2019年全球雙氟磺草胺市場(chǎng)總值達(dá)到了17億元,預(yù)計(jì)至2026年可以增長(zhǎng)到35億元,年復(fù)合增長(zhǎng)率為10.5%,市場(chǎng)前景廣闊[4]。

        1 合成路線

        國(guó)內(nèi)有關(guān)雙氟磺草胺合成工藝研究報(bào)道較少,通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)資料的調(diào)研和總結(jié),目前其合成方法主要有2種。其合成路線1[5]見(jiàn)圖2。該合成路線以5-氟尿嘧啶為起始原料,經(jīng)氯化反應(yīng)、醚化反應(yīng)、肼基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、轉(zhuǎn)位反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、氯氧化反應(yīng)和磺酰胺縮合反應(yīng),最終得到雙氟磺草胺。

        圖2 雙氟磺草胺合成路線1

        雙氟磺草胺合成路線2[6-9]見(jiàn)圖3。該合成路線以2,4-二氯-5-氟嘧啶為起始原料,經(jīng)醚化反應(yīng)、肼基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、芐硫醚化反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、氯氧化反應(yīng)和磺酰胺縮合反應(yīng),得到雙氟磺草胺。

        圖3 雙氟磺草胺合成路線2

        以上2條合成路線,都需要用到化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶,但現(xiàn)階段制備該化合物的原料為5-氟尿嘧啶。由于廠家停限產(chǎn)較多,環(huán)保壓力過(guò)大,開(kāi)工率低,造成5-氟尿嘧啶市場(chǎng)供應(yīng)緊張,報(bào)價(jià)高位,成本過(guò)高。

        針對(duì)雙氟磺草胺合成工藝中最后1步磺酰胺縮合反應(yīng),通過(guò)文獻(xiàn)分析和總結(jié)發(fā)現(xiàn),路線1和路線2參考了專(zhuān)利WO9937650A1[10]公開(kāi)的制備方法,在1,2-丙二醇和萘催化劑的作用下,使用至少3倍量的2,6-二氟苯胺制備雙氟磺草胺,而多余的2,6-二氟苯胺無(wú)法回收利用,從而導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利CN1216040A[11]公開(kāi)了一種雙氟磺草胺的制備方法,該方法是先將2,6-二氟苯胺制成N-(2,6-二氟苯基)-S,S-二甲基硫亞胺,然后再用其催化(催化量為7.8%)制備雙氟磺草胺。其不足在于轉(zhuǎn)化率較低,只有70%,故而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí),專(zhuān)利CN103509027A[12]公開(kāi)了一種雙氟磺草胺的制備方法,該方法雖然收率較高,而且引入價(jià)格低廉的三乙胺替代過(guò)量的2,6-二氟苯胺以降低生產(chǎn)成本。但是,經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)論證發(fā)現(xiàn),該方法重復(fù)性較差,對(duì)物料的配比以及反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間要求較高,容易產(chǎn)生雜質(zhì),因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        筆者通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料[13-14]并結(jié)合上述合成方法[5-12],對(duì)雙氟磺草胺合成工藝進(jìn)行優(yōu)化,用價(jià)格相對(duì)低廉的2-甲氧基-5-氟尿嘧啶為起始原料,制備得到關(guān)鍵中間體2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶,然后再與NCS、甲硫醚、3-甲基吡啶和2,6-二氟苯胺通過(guò)磺酰胺縮合反應(yīng)制備雙氟磺草胺,能夠獲得較高的反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度。優(yōu)化后的工藝,合成條件溫和,生產(chǎn)成本較低,重復(fù)性好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。改進(jìn)后的雙氟磺草胺合成路線3見(jiàn)圖4。

        2 實(shí)驗(yàn)部分

        2.1 儀器與試劑

        (1)主要儀器。AVANCE Ⅲ400M核磁共振波譜儀,瑞士布魯克公司;島津LC-20A高效液相色譜儀(HPLC),日本島津公司;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、SHZ-CD型循環(huán)水式多用真空泵、DFY-5L/40低溫恒溫反應(yīng)浴、DHG-9030A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱,鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司。

        圖4 雙氟磺草胺合成路線3

        (2)主要試劑。中間體2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶(按照文獻(xiàn)自制);2,6-二氟苯胺(99%,工業(yè)級(jí)),揚(yáng)州天辰精細(xì)化工有限公司;3-甲基吡啶(99%,工業(yè)級(jí)),濰坊綠霸化工有限公司;N-氯代琥珀酰亞胺(98%,工業(yè)級(jí)),山東西亞化工科技有限公司;甲硫醚(99%,工業(yè)級(jí)),上海諾泰化工有限公司;其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純級(jí)別。

        2.2 實(shí)驗(yàn)步驟

        2.2.1 2-甲氧基4-氯-5-氟嘧啶的合成

        在500 mL帶溫度計(jì)、冷凝管和機(jī)械攪拌的四口燒瓶中,先將2-甲氧基-5-氟尿嘧啶28.8 g(0.2 mol/L)、三氯氧磷46 g(0.3 mol/L)及甲苯300 mL攪拌,滴加三乙胺30.3 g(0.3 mol/L)放熱,控制溫度不超過(guò)80℃。滴完升溫至100~110℃,反應(yīng)4 h后冷卻至30℃,再將反應(yīng)液滴入300 g冰水中,控溫不超過(guò)10℃。滴完,攪拌30 min,靜置分層,有機(jī)層用水洗1次,減壓蒸餾去除溶劑后得到殘余物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶共計(jì)30 g,粗品收率92.3%,純度98%。

        2.2.2 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成

        在500 mL帶溫度計(jì)、冷凝管和機(jī)械攪拌的四口燒瓶中,先加入2-甲氧基4-氯-5-氟嘧啶30 g(0.185 mol/L),甲醇200 g,碳酸鈉19.6 g(0.185 mol/L),水20 g,降溫至0℃,滴加水合肼30 g(0.555 mol/L),滴完后,慢慢恢復(fù)至室溫,然后加熱回流反應(yīng)4.5 h。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至0℃,析出固體,抽濾,甲醇(冷藏)100 g洗滌濾餅,干燥后得2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶25.7 g,收率88%,純度大于97.5%。

        2.2.3 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮的合成

        在500 mL帶溫度計(jì)、冷凝管和機(jī)械攪拌的四口燒瓶中,先加入2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶25.7 g(0.16 mol/L),甲醇80 g,三乙胺24.3 g(0.24 mol/L),以及二硫化碳18.3 g(0.24 mol/L)。氮?dú)庵脫Q后,開(kāi)動(dòng)攪拌,將反應(yīng)液的溫度降至15℃左右,將雙氧水23.7 g(27.5%,0.192 mol/L)滴入上述反應(yīng)體系中,整個(gè)滴加過(guò)程持續(xù)1 h左右,期間溫度維持在15℃左右,滴完后反應(yīng)10 h。反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾除掉生成的硫,濾液用10%鹽酸溶液酸化至pH=3,過(guò)濾,真空干燥得到固體,共計(jì)30 g,收率93.7%,純度大于95%。

        2.2.4 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]-2(3H)-硫酮的合成

        在500 mL帶溫度計(jì)、冷凝管和機(jī)械攪拌的四口燒瓶中,先加入甲醇100 g,氫氧化鈉18 g(0.45 mol/L)。溶清后,將8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮30 g(0.15 mol/L)分批加入,反應(yīng)3~4 h。反應(yīng)結(jié)束后,降溫至小于10℃,用10%鹽酸溶液酸化至pH=3,過(guò)濾,水洗,得固體25.8 g,收率86%,純度大于95%。

        2.2.5 2,2′-二聯(lián)硫(8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶)的合成

        在500 mL帶溫度計(jì)、冷凝管和機(jī)械攪拌的四口燒瓶中,加入8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]-2(3H)-硫酮25.8 g(0.129 mol/L),甲醇120 g,開(kāi)動(dòng)攪拌,將反應(yīng)液降溫至20℃以下,滴加雙氧水31.8 g(27.5%,0.258 mol/L)。隨著雙氧水的滴加,反應(yīng)體系的溫度略有升高,最高升至38℃,維持溫度在35~40℃,反應(yīng)4~5 h,HPLC跟蹤分析至底物含量小于0.1%,停止反應(yīng),降溫抽濾,固體用少量甲醇漂洗,真空干燥,得產(chǎn)品22.6 g,收率88%,純度大于95%。

        2.2.6 2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成

        在500 mL帶溫度計(jì)、冷凝管和機(jī)械攪拌的四口燒瓶中的反應(yīng)器中,加入2,2′-二聯(lián)硫(8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶)22.6 g(0.056 mol/L)、二氯甲烷200 mL和水200 mL攪拌,用冰水浴冷卻。在0~5℃,慢慢通入氯氣32.2 g(0.448 mol/L),保持內(nèi)溫不超過(guò)10℃。通完后在0~10℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)30~60 min,分出有機(jī)相,用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,濾液脫溶后,得26.6 g黃白色狀固體2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶,收率90%,純度大于95.6%。

        2.2.7 雙氟磺草胺的合成

        在氮?dú)獗Wo(hù)下,向500 mL的四口反應(yīng)瓶中加入乙腈100 mL和2,6-二氟苯胺12.9 g(0.1 mol/L),攪拌降溫至-20℃,滴加甲硫醚3.1 g(0.05 mol/L),滴完攪拌30 min,再緩慢滴加26.67 g的N-氯代琥珀酰亞胺的乙腈溶液(N-氯代琥珀酰亞胺6.67 g,0.05 mol/L)。滴完繼續(xù)反應(yīng)1~2 h,然后緩慢滴加3-甲基吡啶27.9 g(0.3 mol/L),攪拌1 h后,再將56.6 g的2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的乙腈溶液(含2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶26.6 g,0.1 mol/L)緩慢滴加到上述反應(yīng)液中,1 h內(nèi)滴完。然后,先于室溫?cái)嚢? h,再升溫至40℃,反應(yīng)3~4 h,HPLC跟蹤至2,6-二氟苯胺含量小于0.5%,結(jié)束反應(yīng)。

        反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液溫度降至0℃以下,滴入稀酸水250 g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%的鹽酸41.7 g),酸化至pH小于2。析出大量固體,攪拌1 h,抽濾,濾餅水洗,少量甲醇淋洗,烘干,得到白色粉末狀雙氟磺草胺33.8 g,收率為94.2%,純度為98.5%,熔點(diǎn)220~223℃(文獻(xiàn)值為193.5~230.5℃),其高效液相色譜圖見(jiàn)圖5。

        1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:4.226(s,3H,OCH3)、6.723 ~7.294(m,3H,苯環(huán)氫)、7.963(d,J=2.0 Hz,1H,NCH=CF)、10.664(s,1H,NHSO2)。

        圖5 雙氟磺草胺高效液相色譜圖

        3 結(jié)果與討論

        3.1 2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的合成影響因素

        該氯化反應(yīng)的主要影響因素為2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩爾比,在其他條件不變的情況下,考察得出最優(yōu)的反應(yīng)摩爾比,結(jié)果見(jiàn)表1。

        由表1可知,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩爾比為1∶1.5∶1.5時(shí)最為合適,收率達(dá)92.3%。三氯氧磷用量少,反應(yīng)收率偏低;三氯氧磷用量多,反應(yīng)收率基本不變,成本增加。三乙胺作為縛酸劑的同時(shí)還能起到一定的催化作用,其用量和三氯氧磷同步,反應(yīng)效果最好。

        表1 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩爾比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        3.2 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成影響因素

        該肼基化反應(yīng)的主要影響因素是2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶與水合肼的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間。如果水合肼的用量過(guò)少,會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),副產(chǎn)物增多,結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2 2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶與水合肼的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        由表2可知,2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶與水合肼摩爾比為1∶3,反應(yīng)時(shí)間為4.5 h時(shí),最為合適,收率達(dá)95%。當(dāng)水合肼的用量少時(shí)(小于3倍量),反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng),轉(zhuǎn)化率低;水合肼的用量多時(shí)(大于3倍量),轉(zhuǎn)化率并沒(méi)有太大的提高,但成本增加。

        3.3 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮的合成影響因素

        該環(huán)合反應(yīng)的主要影響因素是2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶與二硫化碳的摩爾比及反應(yīng)時(shí)間。在其他條件不變的情況下,考察得出了最優(yōu)的反應(yīng)摩爾比,結(jié)果見(jiàn)表3。

        由表3可知,2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶與二硫化碳摩爾比為1∶1.5,反應(yīng)時(shí)間為10 h時(shí),最為合適,收率達(dá)93.7%。增加二硫化碳的比例,同時(shí)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,收率沒(méi)有增加。

        表3 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶與二硫化碳的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        3.4 雙氟磺草胺的合成影響因素

        該酰胺化反應(yīng)的主要影響因素是2,6-二氟苯胺與甲硫醚和N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比及反應(yīng)溫度。因此,筆者重點(diǎn)考察了這2個(gè)因素,得出一個(gè)較優(yōu)合成工藝條件,結(jié)果見(jiàn)表4和表5。

        表4 2,6-二氟苯胺與甲硫醚、NCS 的摩爾比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        表5 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        3.4.1 2,6-二氟苯胺與甲硫醚、NCS的摩爾比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        由表4可知,在其他反應(yīng)條件不變的情況下,2,6-二氟苯胺與甲硫醚和NCS的摩爾比為1∶0.5∶0.5,反應(yīng)時(shí)間4 h時(shí),反應(yīng)收率高,目標(biāo)產(chǎn)物純度高。當(dāng)反應(yīng)中沒(méi)有甲硫醚和NCS參與時(shí),反應(yīng)不進(jìn)行;當(dāng)甲硫醚與NCS的摩爾量小于2,6-二氟苯胺的0.3倍時(shí),反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度較低;當(dāng)甲硫醚與NCS的摩爾量大于2,6-二氟苯胺的0.7倍時(shí);反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度也會(huì)明顯降低。

        3.4.2 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

        由表5可知,在其他反應(yīng)條件不變的情況下,反應(yīng)溫度為40℃,反應(yīng)時(shí)間為4 h,收率和產(chǎn)品含量純度最高。反應(yīng)溫度越低,反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng),副產(chǎn)物越多;反應(yīng)溫度過(guò)高,副產(chǎn)物增加,從而降低了反應(yīng)收率和產(chǎn)品含量。

        4 結(jié) 論

        實(shí)驗(yàn)表明,用2-甲氧基-5-氟尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶,經(jīng)氯化反應(yīng)、肼基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、轉(zhuǎn)位反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)和氯氧化反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶,收率更高,成本更低;磺酰胺縮合反應(yīng)的最佳工藝條件(摩爾比)為n(2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶)∶n(2,6-二氟苯胺)∶n(NCS)∶n(甲硫醚)=1∶1∶0.5∶0.5,縛酸劑用量為2-氯磺?;?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的3倍量,反應(yīng)溫度為40℃,磺酰胺縮合反應(yīng)的收率為94.2%。優(yōu)化后的工藝,以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶為起始原料,產(chǎn)品總收率達(dá)48.8%,原藥含量大于98%。該合成工藝路線更合理,反應(yīng)條件溫和,原料易得,生產(chǎn)成本較低,產(chǎn)品含量高,重現(xiàn)性好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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