徐鵬慧 張清 孔祥艷 葉彬 楚燕芳 盧敏輝 屈文龍 周惠瓊*

1.中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心風濕科，北京 100048 2.解放軍總醫(yī)院研究生院, 北京 100853

糖皮質激素(glucocorticoid，GC)所致骨質疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是繼發(fā)性骨質疏松的常見原因，發(fā)生率僅次于老年性骨質疏松和絕經后骨質疏松癥。GC誘導的骨丟失以骨小梁受累最顯著，且與使用時間和劑量相關。目前GC被廣泛地用于各種風濕病的治療，骨質疏松是長期應用GC的常見不良反應，嚴重者可出現髖部、椎體、股骨等部位的骨折，甚至導致殘疾，影響患者生活質量，并且給患者家庭及社會帶來很大負擔。骨質疏松起病隱匿，有些患者早期可無癥狀，直至出現骨質疏松性骨折才會引起重視，此時往往失去最佳治療時機。因此GIOP的早期預防和治療，成為目前亟待解決的問題。目前常用WHO推薦的FRAX評分來評估患者未來10年PMOF和PHF，糖皮質激素為FRAX危險因素之一；但大多數風濕病患者使用GC的治療劑量遠遠超過FRAX中所要求的GC劑量和時間，FRAX可能低估了該類患者的骨折風險。本研究對納入患者按GC劑量進行分組，并對FRAX進行校正，評估GC對風濕病患者骨折風險的影響，以便篩查出骨折高風險患者，達到及時治療、降低骨折發(fā)生率的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年1月就診于解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心的風濕病患者180例，其中包含類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎、干燥綜合征、血管炎、成人still?。痪舷嚓P風濕病的診斷或分類標準，且系統(tǒng)性使用GC治療超過3個月。同時收集同期來院健康體檢者180名作為健康對照組。排除標準：①甲狀腺及甲狀旁腺疾病等代謝性疾?。虎诼愿文I功能不全；③長期口服雌激素者；④正在使用雙膦酸鹽者；⑤惡性腫瘤；⑥代謝性骨??；⑦大量應用肝素；⑧已診斷骨質疏松癥的患者。分別對入選風濕病患者及健康體檢者進行信息采集，一般情況包含年齡、性別、近期的體質量指數(body mass index, BMI)、既往骨折史、當前吸煙狀態(tài)、飲酒史(攝取酒精量≥3單位/天)、口服糖皮質激素(目前正在或者既往平均每天口服等效潑尼松劑量≥5 mg并時間超過90 d)、類風濕關節(jié)炎、繼發(fā)性骨質疏松(1型糖尿病、成骨不全、性腺功能減退、更年期提前、營養(yǎng)不良或吸收不良或慢性肝病)和父母髖部骨折病史。疾病及治療情況包括患者病程、糖皮質激素使用時長和劑量。

1.2 方法

1.2.1骨密度檢測：使用美國Hologic公司生產的prodigy型骨密度儀，通過雙能X線法檢測納入風濕病患者和健康體檢者腰椎(L1～4)及股骨頸的骨密度，并記錄骨密度和T值；根據WHO推薦的骨質疏松診斷標準，T值≥-1.0 為骨量正常，-2.5

1.2.2FRAX計算與結果判讀：進入FRAX界面中國大陸模式(http：//www.Shef.ac.uk/FRAX)，輸入患者一般資料、骨密度機型及股骨頸骨密度值，同時對風險因素進行選擇，計算出未來10年PMOF和PHF。結果判讀：PMOF：高危組(骨折風險≥20%)、中危組(20%<骨折風險≤10%)、低危組(骨折風險<10%)；PHF：高危組(骨折風險≥3%)、低危組(骨折風險<3%)。根據2017年我國骨質疏松診療指南[1]，骨質疏松的治療閾值為PMOF≥20%、PHF≥3%。按照2017年ACR關于GIOP防治指南中的推薦[2]，對于7.5 mg1%。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數據，對于符合正態(tài)分布計數資料以均值±標準差描述，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；對于不滿足正態(tài)分布的兩組間比較采用秩和檢驗，對于不滿足方差齊性的三組間比較采用非參數檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

對于激素使用組與健康對照組，兩組間在性別、年齡分布等方面差異均無統(tǒng)計學意義。激素使用組患者男女比例1∶3.2，平均年齡(49.15±13.71)歲，平均病程(69.46 ±71.7)個月，平均服用激素時間(40.73±44.94)個月。具體臨床資料見表1。

表1 激素使用組與健康對照組一般情況

2.2 激素使用組與健康對照組PMOF和PHF比較

兩組均通過FRAX計算出未來10年PMOF和PHF，結果提示激素使用組平均PMOF為3.57±2.09， PHF平均為0.72±1.21，均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

2.3 GC使用時間≤2年與>2年組PMOF和PHF比較

根據GC使用時間將180例患者分為2組，GC使用>2年組和GC使用≤2年組，并對兩組PMOF和PHF進行比較。結果顯示，兩組間在性別、年齡分布等方面差異均無統(tǒng)計學意義；GC使用>2年組PMOF和PHF均高于GC使用≤2年組，且差異有統(tǒng)計學意義(表3)。

表2 激素使用組與健康對照組PMOF和PHF比較

表3 GC使用時間≤2年與>2年組PMOF和PHF比較

2.4 GC校正前后三組間PMOF和PHF比較

根據GC日均劑量將激素使用組患者分為GC≤7.5 mg組，7.5 mg

表4 GC校正前后三組間PMOF和PHF比較Table 4 Comparison of PMOF and PHF among the three groups before and after GC adjusted

2.5 骨質疏松治療閾值

按PMOF≥20 %、PHF≥3 %計算，本研究患者達到治療閾值者為分別為0例和9例(5 %)。按GC校正后GIOP推薦的骨質疏松治療閾值PMOF≥10 %、PHF>1 %計算，達治療閾值者分別為8例(4.44 %)和41例(22.78 %)，達到治療閾值的患者比例明顯增加。

3 討論

GIOP是繼發(fā)性骨質疏松的常見類型。Overman等[3]進行的美國人口流行病學調查顯示約有0.5 %～1 %的普通人群因各種原因長期使用GC治療。目前GC廣泛用于自身免疫性疾病的治療，通過強力的抗炎作用減少炎癥發(fā)揮保護作用；但同時也增加了使用GC的自身免疫性疾病患者的骨質疏松及骨折風險。當然，這類疾病患者本身也存在較高的骨折風險，與一些炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-17)通過多種信號途徑誘導破骨細胞的形成和活化、導致骨量下降有關[4]。目前研究表明，在使用GC治療的患者中GIOP導致骨折風險的增加可能比預想的發(fā)生的更早。骨折風險在開始系統(tǒng)性GC治療的前幾個月內就明顯增加，并且對骨密度的影響與使用劑量和使用時間長短相關；使用時間越長、治療強度越高，骨折風險就越高[5-6]。有研究[7]表明，僅用3個月等劑量5 mg潑尼松治療后，骨折風險就顯著增加。甚至有研究[8]認為，即使是1個月的全身GC治療也與骨折風險增加有關。事實上，研究顯示，開始潑尼松治療的第一天，骨形成標志物即受到抑制；即使關節(jié)腔內注射GC也會對骨轉換指標產生2周甚至更長時間的負面影響。本研究提示對于GC使用超過2年的患者，發(fā)現其PMOF和PHF均明顯高于GC使用<2年的患者。也證實了激素使用時間對骨折發(fā)生率的影響。

GC通過兩個主要途徑直接影響骨形成，其一通過增強過氧化物酶體增殖激活受體γ受體2(PPARγ2)的表達[9]，其二通過抑制典型的Wnt/βcatenin信號途徑[10]，導致成骨細胞的產生減少，影響骨形成。另外，GC直接降低生長激素和胰島素樣生長因子的產生[11]，從而能使骨形成受到抑制。除此之外，GC也影響骨吸收，它通過增加核因子NF-κB配體受體激活劑的產生(RANKL)并減少骨保護素的產生，導致骨吸收增強。GC刺激分泌IL-6促進破骨細胞的分化成熟[12-13]。GC對骨吸收的總體影響最終導致骨流失。GC不僅影響破骨細胞和成骨細胞，還可損害骨細胞的功能，促進其凋亡，進而導致骨結構受損[14-15]。這可以解釋GIOP患者骨密度與骨折發(fā)生不平行，即與普通人群相比，使用GC的患者在較高的BMD下也可發(fā)生骨折[16]。GC還可通過抑制小腸對鈣磷的重吸收和增加其在腎臟的排泄；同時GC還通過對性腺抑制，減少性激素合成以及減少肌肉量、降低肌肉敏感性等多種途徑誘導骨丟失[17]?？傊?，GIOP與絕經后骨質疏松癥在病理生理機制和時間進程上均有很大不同，服用GC的病人骨形成減少、骨吸收增加、骨結構受損和骨折的發(fā)生均早于絕經后骨質疏松癥患者[18]。

RA是最常合并骨質疏松癥的一種風濕免疫性疾病，RA患者骨質疏松和骨折風險比同年齡段的普通人群高2倍以上。RA患者合并骨質疏松性骨折可導致生活質量下降，殘疾增加，同時也增加患者的死亡率。RA骨折風險增加除了與疾病本身所致慢性炎癥、活動量減少等有關外，還包括使用藥物的因素，如GC、阿片類止痛藥等藥物[19]。研究[19]表明，使用任何劑量的GC超過3個月均可顯著增加骨折風險，其中<7.5 mg/天 HR 1.26 (1.07～1.48)， ≥7.5 mg/天HR 1.57 (1.27～1.94)。2013年EULAR對RA的治療建議中指出初始治療可選用低劑量GC，最長不超過6個月，并且在臨床可行的情況下，應盡快減停[20]。2019年EULAR關于RA的治療管理中建議，GC應作為DMARDs藥物起效前的過渡治療，應盡量在3個月之內減停[21]。本研究中GC≤7.5 mg組，RA患者有41例，占全組74.5%，且GC使用平均時長為31.93個月，遠遠超過了指南推薦的6個月，骨折風險也相應增加。FRAX骨折風險評估模型中把RA和GC使用均納入其中，均為二分類變量，未對GC的使用劑量及治療時間做進一步要求；但本研究顯示GC≤7.5 mg組的PMOF和PHF在激素校正前后均高于另外兩組，與RA患者占的比例大和激素治療時間較長可能有一定關系，這種結果也在一定程度上提示治療要遵循指南，盡量減少GC使用的時間和劑量。

2014年美國國家骨質疏松基金會(NOF)專家委員會發(fā)布的骨質疏松的防治指南中指出，對于股骨頸、全髖關節(jié)或腰椎的骨密度提示低骨量(-1.05 mg的潑尼松，時間超過3個月，輸入“是”，反之為“否”。對于系統(tǒng)GC治療的風濕病患者來說，由于一開始使用激素就開始啟動骨丟失，并短期內出現快速骨量下降，如果用普通人群的骨折風險治療閾值來判斷GC使用者，可能使GC使用者錯失治療時機。研究[2,23]表明，對于使用等效潑尼松劑量2.5～7.5 mg/天的患者，可以使用未經調整的FRAX；對于使用劑量>7.5 mg/天的患者，PMOF應在計算出的數據上相應增加15 %，PHF應增加20 %。因此，2017年GIOP指南中指出[2]，對于使用劑量>7.5 mg/天的患者，采用GC校正后的FRAX，并且PMOF≥10 %，或PHF>1 %即需開始抗骨質疏松治療。本研究按一般人群的治療閾值PMOF 為20 %、PHF 為3 %計算，達到治療閾值者僅為PHF 9例(5 %)，PMOF無1例達到治療閾值；對GC校正后，按GIOP治療閾值PMOF 10 %、PHF 1 %計算，達治療閾值者分別為8例(4.44 %)41例(22.78 %)，大大提高了達閾值的患者比例，使激素使用的患者能夠更早得到預防骨折的有效干預，似乎更符合臨床的實際情況。因此，PMOF 10 %、PHF 1%可能更適合用于GC治療的風濕病患者。

綜上，系統(tǒng)使用GC治療的風濕病患者骨折發(fā)生率高于健康人，且大部分風濕病患者使用GC劑量超過5 mg，使用GC校正過的FRAX骨折風險評估模型更接近實際情況。其中使用GC≤7.5 mg的患者PMOF、PHF明顯升高，可能與RA患者比例高以及使用GC時間更長有關。經GC校正后計算的PMOF和PHF，按2017年美國ACR的GIOP指南中推薦的治療閾值PMOF 10 %、PHF 1 %，達骨質疏松高風險的患者比例顯著增加，該類患者可盡早開始預防骨質疏松的治療，以便達到降低遠期骨折發(fā)生率，提高生活質量的目的。而對于激素使用時長對FRAX骨折風險結果的影響，則需要更多相關的臨床研究進一步闡述。