栗亮 韓新* 李虎 王德君 孫中偉

1.棗莊職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，山東 棗莊 277800 2.嶧城區(qū)人民醫(yī)院骨科，山東 棗莊 277300

糖尿病患者體內(nèi)會出現(xiàn)多個器官、系統(tǒng)紊亂，引起骨代謝異常，患者最終出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥等臨床表現(xiàn)[1-2]。為降低其骨折發(fā)生率，提高治療效果，越來越多的學(xué)者開始針對其治療方式進行研究[3-4]。眾多臨床實驗[5]顯示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀藥物在治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松方面療效顯著，能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量。國內(nèi)外很多文獻比較了阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀和單獨使用阿侖膦酸鈉治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，但這些文獻類型主要是RCT、CCT及經(jīng)驗總結(jié)等，目前尚未形成糖尿病合并骨質(zhì)疏松藥物治療的最佳實踐指南。本研究收集了阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀和單獨使用阿侖膦酸鈉治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況的相關(guān)文獻，并對文獻質(zhì)量進行評價及Meta分析，以期為成人糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的藥物選擇提供參考。

1 資料采集與研究方法

1.1 研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計：納入的研究均是醫(yī)學(xué)期刊上已公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)和類實驗性研究(CCT)。

1.1.2研究對象：符合世界衛(wèi)生組織公布的糖尿病及骨質(zhì)疏松兩種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，確診為糖尿病且合并患有骨質(zhì)疏松。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②入院前一個月未接受其他藥物治療；③精神正常，能進行正常的語言交流；④獲得患者對本次研究的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對阿托伐他汀及阿侖膦酸鈉過敏的患者；②肝功及腎功異常的患者；③合并惡性腫瘤、心腦血管疾病的患者；④患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者。

1.1.3干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)：納入文獻的一般情況見表1。

1.2 檢索策略

精確檢索NGC、JBI、Science、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、VIP、CNKI、萬方全文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀、糖尿病、骨質(zhì)疏松；英文檢索詞：alendronate，atorvastatin，Diabetes mellitus with osteoporosis。通過連接詞建立邏輯檢索式。檢索時限自建庫開始至2019年12月。

1.3 質(zhì)量評價

按照JBI循證醫(yī)療中心的文獻質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)(JBI，2008)[8]對文獻進行質(zhì)量評價。文獻評價標(biāo)準(zhǔn)見圖1。

圖1 文獻評價標(biāo)準(zhǔn)Fig.1 Literature Evaluation Criteria

1.4 數(shù)據(jù)整合分析

采用軟件RevMan5.3對資料進行Meta分析。連續(xù)性變量采用相對危險度(RR)及95%的可信區(qū)間(95%CI)進行綜合分析，分類變量采用均數(shù)差(MD)及95%的可信區(qū)間(95%CI)進行綜合分析。通過卡方檢驗確定納入的研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.1、I2<50%則認為同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)(fixed effect,FE)模型進行分析；若P<0.1、I2>50%，則認為存在異質(zhì)，選擇隨機效應(yīng)(random effects,RE)模型；若P<0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行Meta分析，僅進行描述性分析[10]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程與質(zhì)量評價

最終納入15篇中文文獻[9-23]。質(zhì)量均為B級。文獻篩選流程見圖2。

2.2 Meta分析的結(jié)果

2.2.1骨密度：前臂骨密度、腰椎正位骨密度納入13項研究[9-17,19-21,23]的異質(zhì)性分別為I2=0%、I2=15%，可以進行Meta分析。股骨頸骨密度、股骨粗隆骨密度納入13項研究[5, 11-18, 20-23]的異質(zhì)性分別為I2=50%、I2=52%，提示異質(zhì)性顯著，故改用RE

圖3 前臂骨密度系統(tǒng)評價Fig.3 Systematic evaluation of the forearm bone density

圖2 文獻篩選流程Fig.2 Study selection flow chart

模型進行Meta分析。結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療的患者其前臂骨密度、腰椎正位骨密度、股骨頸骨密度、股骨頸骨密度顯著高于單獨使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)。見圖3～圖6。

2.2.2疼痛情況：疼痛評分納入5項研究[9-10,15,20-21]的異質(zhì)性為I2=42%，疼痛緩解有效率納入6項研究[12, 15, 17, 19, 23-24]的異質(zhì)性為I2=34%,可以進行Meta分析。結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療的患者其疼痛評分、疼痛緩解有效率顯著優(yōu)于單獨使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)。見圖7、圖8。

圖4 腰椎正位骨密度系統(tǒng)評價Fig.4 Systematic evaluation of lumbar spine bone density

圖5 股骨頸骨密度系統(tǒng)評價(隨機效應(yīng)模型)Fig.5 Systematic evaluation of the femoral neck bone density (REM)

圖6 股骨粗隆骨密度系統(tǒng)評價(隨機效應(yīng)模型)Fig.6 Systematic evaluation of the femoral tuberosity bone density (REM)

圖7 疼痛評分的系統(tǒng)評價Fig.7 Systematic evaluation of pain score

圖8 疼痛緩解有效率的系統(tǒng)評價Fig.8 Systematic evaluation of pain relief effectiveness

2.2.3骨代謝指標(biāo)：BAP、OPG納入2項研究[12,17]、N-MID納入2項研究[12,17]、血磷、血鈣納入3項研究[11-12,17]的異質(zhì)性均為I2=0%，可以進行Meta分析；BGP納入2項研究[11-12]的異質(zhì)性為I2=77%，提示異質(zhì)性顯著，因此改用RE模型進行Meta分析。結(jié)果表明，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療組患者的BAP、OPG、N-MID顯著高于單獨使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01),見圖9～圖11。兩組治療對血磷、血鈣、BGP的影響比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.23，P=0.90，P=0.12),見圖12～圖14。

圖9 對骨源性堿性磷酸酶(BAP)影響的效果評價Fig.9 Systematic evaluation of the effect on BAP

圖10 對骨保護素(OPG)影響的效果評價Fig.10 Systematic evaluation of the effect on OPG

圖11 對骨鈣素N端中分子(N-MID)影響的效果評價Fig.11 Systematic evaluation of the effect on N-MID

圖12 對血磷影響的系統(tǒng)評價Fig.12 Systematic evaluation of the effect on blood phosphorus

圖13 對血鈣影響的系統(tǒng)評價Fig.13 Systematic evaluation of the effect on blood calcium

2.2.4糖化血紅蛋白：納入2項研究[17,19]的異質(zhì)性為I2=0%，可以進行Meta分析。結(jié)果表明，兩組治療對糖化血紅蛋白的影響比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.84)，見圖15。

圖14 對血清骨鈣素(BGP)影響的系統(tǒng)評價(隨機效應(yīng)模型)Fig.14 Systematic evaluation of the effect on serum osteocalcin(REM)

圖15 對糖化血紅蛋白影響的效果評價Fig.15 Systematic evaluation of the effect on glycosylated hemoglobin

2.2.5不良反應(yīng)發(fā)生率：納入10項研究[11-13,16-17,19-23]的異質(zhì)性為I2=37%，可以進行Meta分析。結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療的患者其不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單獨使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，見圖16。

圖16 不良反應(yīng)發(fā)生率的系統(tǒng)評價Fig.16 Systematic evaluation of adverse effects rate

3 討論

3.1 納入研究質(zhì)量評價情況

納入的6項隨機對照試驗和9項類實驗性研究均未報告盲法、分配隱藏等情況。有研究[24]表明，不實施盲法，會直接導(dǎo)致樣本的選擇性偏倚，影響文獻質(zhì)量。因此，文獻質(zhì)量均為B級，可能會影響本篇Meta分析證據(jù)推薦級別及論證強度。

3.2 阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松臨床效果及安全性分析

阿侖膦酸鈉是骨代謝調(diào)節(jié)劑之一，作用是抑制骨吸收和破骨細胞活性[25]。阿侖膦酸鈉在小腸被吸收后，主要與血漿蛋白相結(jié)合，只有少量游離藥物被利用，骨組織吸收率較低，僅有20%～60%，故生物利用度較低[27]。阿托伐他汀是一種他汀類藥物，作用是促進骨代謝、骨合成和激活成骨細胞[26]。主要作用機制：抑制C17相關(guān)激酶羥甲基戊二酰輔酶G還原酶，促進骨鈣素和骨形成蛋白-2的生成[27]；增加骨形成蛋白-2細胞的活性，使骨細胞繼續(xù)分化并加速骨形成[28]；抑制成骨細胞的生成和分化。其中，OPG、N-MID和BAP是較準(zhǔn)確判斷患者骨代謝的三個重要指標(biāo)，可有效分析患者骨細胞活性[17]。目前，骨質(zhì)疏松癥的基本治療原則是增加骨形成，減少患者的骨吸收。阿侖膦酸鈉可通過抑制患者破骨細胞活性降低骨吸收率[29]，而阿托伐他汀可激活患者成骨細胞并增加骨形成率，從而改善患者骨質(zhì)疏松癥狀，兩者聯(lián)合可以提高療效[17]。本研究還表明，兩種藥物聯(lián)合使用可以有效保證患者治療的安全性，降低治療過程中惡心、腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不會對糖化血紅蛋白、血磷、血鈣及血清骨保護素造成影響。

3.3 局限性

對于糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀可以提升患者N-MID、OPG、BAP水平，但只有2篇文獻、110例患者納入了N-MID、OPG、BAP三項結(jié)局指標(biāo)，因此對結(jié)果的論證強度有影響。由于本文納入的15項研究質(zhì)量均為B級，所以Meta分析結(jié)果存在一定的偏移，可能會影響本篇Meta分析的證據(jù)推薦級別及論證強度，因此需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究來驗證本文的結(jié)果。